213831 - Studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, volto a confrontare l’efficacia e la sicurezza di niraparib rispetto al placebo in partecipanti con carcinoma mammario HER2 negativo e BRCA mutato oppure con carcinoma mammario triplo negativo con malattia molecolare confermata dalla presenza di DNA tumorale circolante dopo terapia definitiva (ZEST)

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie della mammella

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Non applicabile

Criteri di inclusione: 

Criteri di selezione dei partecipanti Pre-Screening
- Per essere idonei al pre-screening, i soggetti devono soddisfare i criteri elencati di seguito.
    • P1. Carcinoma mammario primario invasivo non metastatico di stadio da I a III confermato istologicamente, che sia uno dei seguenti fenotipi:
    a. TNBC, 
    b.  ER e/o PgR positivi, tumore della mammella HER2- 
- I soggetti con tumori multifocali sono eleggibili a condizione che tutte le lesioni siano nello stesso quadrante e che abbiano simile espressione di recettori per estrogeni e progesterone e simile colorazione HER2. I tumori al seno bilaterali multicentrici e sincroni non sono ammessi.
- Per i partecipanti che abbiano ricevuto terapia neoadiuvante e abbiano risultati discordanti di ER, PgR e/o recettore HER2 tra la biopsia diagnostica (pre-trattamento) e la chirurgia (post-neoadiuvante), lo status recettoriale pre-trattamento determina l’eleggibilità. Se la biopsia e i campioni raccolti durante la chirurgia sono discordanti nel setting adiuvante, lo status recettoriale dei campioni raccolti durante la chirurgia determina lo status HR. 
    • P2. Nuovi partecipanti che entrino nello studio (senza aver fornito consenso di pre-screening prima del Protocollo Emendato 2) devono soddisfare i seguenti criteri: 
    a. Per partecipanti che abbiano effettuato terapia adiuvante:
        - i partecipanti TNBC devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri:
          - positività linfonodale (≥pN1, qualsiasi dimensione del tumore); o
          - negatività linfonodale (pN0) o micro metastasi ai linfonodi ascellari (pN1mi) con tumore primario invasivo ≥15 mm 
        -  I partecipanti HR+ devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri:
          - positività linfonodale con ≥4 linfonodi coinvolti (≥pN2, qualsiasi dimensione del tumore), o
          - negatività linfonodale (pN0) o micrometastasi ai linfonodi ascellari (pN1mi) con tumore primario invasivo >5 cm (≥pT3),o
          - positività linfonodale con da 1 a 3 linfonodi coinvolti (pN1)
          - negatività linfonodale o micrometastasi ai linfonodi ascellari con tumore primario invasivo >2 cm ma ≤5 cm (pT2N0 o pT2N1mic). I tumori invasivi devono anche essere:
        - Grado 3
        - Grado 1 o 2 con ER+/PgR-
        - Grado 1 o 2 con ER-/PgR+
    b. per partecipanti che abbiano effettuato chemioterapia neoadiuvante seguita dalla chirurgia (approccio neoadiuvante) 
        - tutti i partecipanti devono mostrare una risposta definitiva alla chemioterapia preoperatoria secondo valutazione patologica, radiologica o clinica (appendice 1)
        - i partecipanti TNBC devono presentare tumore della mammella residuo invasivo nella mammella e/o nei linfonodi resecati (non pCR) (ogni grado è consentito)
        - i partecipanti HR+ devono presentare tumore della mammella residuo invasivo nella mammella e/o nei linfonodi resecati (non pCR) E soddisfare uno dei seguenti criteri:
          - positività linfonodale prima o dopo il trattamento neoadiuvante (≥cN1 o ≥pN1, qualsiasi dimensione del tumore)
          - dimensione del tumore >2 cm prima o dopo il trattamento neoadiuvante (≥cT2 or ≥pT2)
    c. I partecipanti HR+ che abbiano effettuato solo un trattamento neoadiuvante con terapia endocrina seguita da chirurgia (approccio neoadiuvante ma senza alcuna chemioterapia pre-operatoria)
        - tutti i partecipanti devono aver presentato una risposta definitiva alla chemioterapia pre-operatoria secondo valutazione patologica, radiologica o clinica (appendice 1)
        - i partecipanti HR+ devono presentare tumore della mammella invasivo residuo nella mammella e/o nei linfonodi resecati (non pCR) E soddisfare uno dei seguenti criteri:
          - positività linfonodale con ≥4 linfonodi coinvolti (≥pN2, qualsiasi dimensione del tumore), o
          - negatività linfonodale (pN0) o micro metastasi ai linfonodi ascellari (pN1mi) con tumore primario invasivo >5 cm (≥pT3),o
          - positività linfonodale con da 1 a 3 linfonodi coinvolti (pN1) O
          - negatività linfonodale o micro-metastasi ai linfonodi ascellari con tumore invasivo primario >2 cm ma ≤5 cm (pT2N0 o pT2N1mic). Il tumore invasivo deve inoltre soddisfare uno dei seguenti criteri:
    - Grado 3
    - Grado 1 o 2 con ER+/PgR-
    - Grado 1 o 2 con ER-/PgR+
    • P3. I partecipanti con tumore della mammella HR+ devono avere una mutazione documentata in BRCA1 o BRCA2 che sia prevedibilmente deleteria o sospetta deleteria (nota o sospetta per essere dannosa/che porti a perdita di funzionalità) identificata mediante test locale
    • P4 firma del consenso informato di pre-screeningNuovi partecipanti che entrino nello studio (senza aver fornito consenso di pre-screening prima del Protocollo Emendato 2) devono firmare il consenso secondo i seguenti timepoint:a. Per i partecipanti TNBC (tBRCA wt o tBRCA unknown):i partecipanti TNBC che non siano stati testati per tBRCA o non hanno mutazioni identificate (tBRCAwt) devono firmare il consenso di pre-screening non più tardi di 12 settimane dopo la fine della terapia definitiva)b. Per i partecipanti con tumore della mammella tBRCAmut TNBC o HR+ notii partecipanti che abbiano una mutazione nota e documentata deleteria o sospetta deleteria tBRCA identificata mediante test locale devono firmare il consenso di pre-screening non più tardi di 5 anni dal termine della terapia definitiva (il primo test ctDNA è raccomandato che venga effettuato non appena venga confermata l’eleggibilità dopo il completamento dell’ultima terapia definitiva).
    • P5 Devono aver completato una precedente terapia standard con finalità curativa, comprese tutte quelle elencate di seguito, se indicate: trattamento neoadiuvante, intervento chirurgico, radioterapia adiuvante e chemioterapia adiuvante. I soggetti con carcinoma mammario HR+HER2- tBRCAmut possono essere in trattamento con terapia endocrina concomitante. I soggetti con carcinoma mammario TNBC possono essere in trattamento adiuvante con pembrolizumab, se clinicamente indicato. Tutti i soggetti possono assumere bifosfonati o denosumab come terapia concomitante. I soggetti sono autorizzati e incoraggiati a partecipare al Pre-screening il prima possibile per protocollo e possono essere idonei a iniziare il processo di Pre-screening prima del completamento della terapia adiuvante.
    • P6. Devono avere un campione archiviato di tessuto del tumore primitivo di qualità e quantità sufficienti a effettuare il saggio del ctDNA e i test tBRCA e HRD.I requisiti di adeguatezza dei campioni di tessuto richiesti dallo sponsor sono definiti nel manuale operativo dello studio.NOTA: se i potenziali partecipanti presentano una storia precedente di altri tumori della mammella, che sembrano essere eleggibili per il pre-screening nello studio ZEST (cfr criterio di esclusione n.12), la lesione considerata al più alto rischio di recidiva secondo il parere dello sperimentatore sarà usata per il design del test per il ctDNA.
    • P7. Devono avere un rischio significativo di recidiva della malattia sulla base del giudizio dello sperimentatore.
    • P8. Non devono presentare recidiva locale della malattia o malattia metastatica, note o sospette, sulla base del giudizio dello sperimentatore.
    • P9. Non devono presentare incompatibilità note non modificabili con altri criteri di inclusione ed esclusione elencati rispettivamente al paragrafo 5.1 e al paragrafo 5.2 del protocollo completo. 

Screening per Inclusione nelle Coorti 1 e 2
I partecipanti sono considerati idonei all’inclusione nelle Coorti 1 e 2 dello studio se soddisfano i criteri di pre-screening indicati sopra e nella sezione 5, così come i criteri di inclusione indicati nella sezione 5.1, inclusi, ma non limitati, ai seguenti:
    • Carcinoma mammario di stadio da I a III, come indicato nei criteri di pre-screening:
    • Devono aver completato una precedente terapia standard con finalità curativa
    • I soggetti con carcinoma mammario HR+ dovranno essere in terapia endocrina in regime stabile da almeno 3 mesi prima della randomizzazione, se indicato. Anche la soppressione ovarica, laddove indicata, dovrà essere stata avviata almeno 3 mesi prima della randomizzazione. 
    • Devono presentare ctDNA rilevabile, misurato tramite test Signatera eseguito dal laboratorio centrale (per le tempistiche del test del ctDNA, si veda Tabella 2 del protocollo).Devono avere un campione archiviato di tessuto del tumore primitivo di qualità e quantità sufficienti a effettuare il saggio del ctDNA e i test tBRCA e HRD.

Criteri di esclusione: 

Saranno esclusi dalle Coorti 1 e 2 dello studio i soggetti che rispondono ad uno qualsiasi dei seguenti criteri:
- Si sono sottoposti a un trattamento precedente con un inibitore di PARP
- Sono in trattamento con un inibitore di CDK4/6, oppure con una terapia endocrina diversa da anastrozolo, letrozolo, exemestane e tamoxifene, con o senza soppressione ovarica
- Presentano segni di metastasi o di recidiva locale in seguito a un’approfondita valutazione condotta come da protocollo.
- Non hanno dimostrato, in seguito a valutazione patologica,radiologica o clinica, una risposta definitiva alla chemioterapia neoadiuvante, nei casi in cui sia stata somministrata chemioterapia neoadiuvante (si veda Appendice 1 del protocollo)

Numero di pazienti previsti: 

54

Trattamento sperimentale: 

Niraparib

Trattamento di controllo: 

Placebo

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2020-003973-23

Data di inserimento: 05.07.2022

Data di aggiornamento: 11.05.2023

Promotore

GlaxoSmithKline

CRO

NA

Principal Investigator ITALIA

Istituto Nazionale Tumori IRCCS 'Fondazione G. Pascale' - Dipartimento di Senologia (SC Oncologia Clinica Sperimentale di Senologia)

Riferimento: Prof. Michelino De Laurentiis

Telefono: 0815903559

Email: m.delaurentiis@istitutotumori.na.it

Localita: Napoli