64007957MMY3005/MajesTEC-7 - A Phase 3 Randomized Study Comparing Teclistamab in Combination with Daratumumab SC and Lenalidomide (Tec-DR) and Talquetamab in Combination with Daratumumab SC and Lenalidomide (Tal-DR) versus Daratumumab SC, Lenalidomide, and Dexamethasone (DRd) in Participants with Newly Diagnosed Multiple Myeloma Who are Either Ineligible or not Intended for Autologous Stem Cell Transplant as Initial Therapy

Studio Clinico

Patologia: Mieloma, Neoplasie ematologiche

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: III

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

1. Essere di età ≥18 anni (o l’età legale del consenso nella giurisdizione in cui si svolge lo studio) al momento del consenso informato. 
2. Avere una diagnosi di mieloma multiplo in base ai criteri diagnostici dell’IMWG (Appendice 5).
3. Aver ricevuto una nuova diagnosi e non essere considerato candidato alla chemioterapia ad alto dosaggio con ASCT a causa di 
- Inidoneità dovuta all’età avanzata OPPURE
- Inidoneità dovuta alla presenza di condizioni di comorbidità che potrebbero avere un impatto negativo sulla tollerabilità della chemioterapia ad alto dosaggio con ASCT OPPURE
- Rinvio della chemioterapia ad alto dosaggio con ASCT come trattamento iniziale.
4. Malattia misurabile allo screening, definita da uno qualsiasi dei seguenti elementi:
• Livello sierico di paraproteina monoclonale (proteina M) 1,0 g/dl o livello urinario di proteina M ≥200 mg/24 ore; oppure
• Mieloma multiplo a catena leggera in cui solo la malattia misurabile è in base ai livelli di sFLC: Ig sieriche a catena leggera libera 10 mg/dl e rapporto FLC kappa/lambda anomalo delle Ig sieriche.
NOTA: deve essere fatto tutto il possibile per determinare l’idoneità del partecipante in base ai risultati del laboratorio centrale delle misurazioni di screening della proteina M ematica e urinaria e della FLC sierica. In circostanze eccezionali e dopo averne discusso con lo sponsor e previa approvazione, i risultati del laboratorio locale delle misurazioni della proteina M ematica e urinaria e della FLC sierica possono essere utilizzati per determinare l’idoneità iniziale, ma solo se i risultati sono ≥25% al di sopra delle soglie di misurabilità. In tali casi, i risultati del laboratorio centrale devono ancora essere ottenuti prima dell’inizio della somministrazione del trattamento dello studio, al fine di stabilire i valori basali del laboratorio centrale e confermare i risultati del laboratorio locale.
5. Avere un punteggio dello stato di performance ECOG da 0 a 2 (Sezione 8.3.8, Appendice 7).
6. Presentare valori clinici di laboratorio che soddisfano i seguenti criteri durante il periodo di screening:
Ematologia
    Emoglobina ≥7,5 g/dl (≥4,65 mmol/l; senza precedente trasfusione di RBC e/o l’uso di eritropoietina umana ricombinante entro 7 giorni prima del test di laboratorio)
    Piastrine ≥70×109/l nei partecipanti in cui <50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule e ≥50×109/l nei partecipanti in cui ≥50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule (senza il supporto della trasfusione o l’agonista del recettore della trombopoietina nei 7 giorni precedenti il test di laboratorio)
    Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0×109/l (è consentito il supporto del fattore di crescita precedente, ma non deve esserci supporto per 7 giorni per G-CSF o GM-CSF e per 14 giorni per G-CSF pegilato)
Ematochimica
AST e ALT ≤2,5×ULN
Clearance della creatinina ≥30 ml/min in base a Cockcroft-Gault (vedere l’Appendice 8) 
Bilirubina totale ≤2,0 × ULN; eccetto nei partecipanti con iperbilirubinemia congenita, come in caso di sindrome di Gilbert (in tal caso la bilirubina diretta richiesta è ≤2,0 × ULN)
Calcio sierico corretto per l’albumina ≤14 mg/dl (≤3,5 mmol/l) o calcio ionizzato libero ≤6,5 mg/dl (≤1,6 mmol/l; vedere l’Appendice 10)
ALT=Alanine aminotransferase (alanina aminotransferasi);
AST=Aspartate aminotransferase (aspartato aminotransferasi);
G-CSF=Franulocyte Colony Stimulating Factor (fattore stimolante le colonie di granulociti);
GM-CSF=Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor (fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi);
RBC=Red Blood Cell (globulo rosso);
ULN=Upper Limit of Normal (limite superiore della norma)
7. Una partecipante in età fertile deve presentare un test di gravidanza sul siero altamente sensibile negativo allo screening e un test di gravidanza sul siero o sulle urine entro 24 ore dall’inizio del trattamento dello studio e deve acconsentire a ulteriori test di gravidanza sul siero o sulle urine durante lo studio, come descritto nella Sezione 8.3.6 e in accordo con il programma PPP/REMS locale o PPP globale per lenalidomide.
8. Una partecipante deve soddisfare uno dei seguenti criteri (come definito nell’Appendice 11)
    a. Non essere in età fertile; oppure
    b. Essere in età fertile e utilizzare almeno 2 metodi contraccettivi affidabili, compreso 1 metodo contraccettivo altamente efficace (dettagli nell’Appendice 11) a partire dalla data della firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l’ultima dose del trattamento dello studio. La contraccezione deve iniziare 4 settimane prima della somministrazione di lenalidomide. L’uso di metodi contraccettivi affidabili è indicato anche in presenza di un’anamnesi di infertilità, a meno che non sia dovuta a isterectomia od ovariectomia bilaterale (Appendice 11). Vedere la Sezione 6.12.3.2 per i dettagli relativi all’uso concomitante di prodotti contenenti estrogeni e lenalidomide.
NOTA: se una partecipante diventa potenzialmente fertile dopo l’inizio dello studio, la partecipante deve attenersi a (b.).
9. Una partecipante deve acconsentire a non donare ovuli (ovociti, oociti) o congelarli per uso futuro per finalità di riproduzione assistita durante lo studio e per un periodo di 6 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose del trattamento dello studio. Le partecipanti devono prendere in considerazione la conservazione degli ovuli prima del trattamento dello studio, in quanto i trattamenti antitumorali possono compromettere la fertilità.
10. Un partecipante deve utilizzare un preservativo (con o senza schiuma/gel/film/crema/supposta spermicida) durante qualsiasi attività che consenta il passaggio di eiaculato a un’altra persona nel corso dello studio e per 100 giorni dopo aver ricevuto l’ultima dose del trattamento dello studio. Se la partner del partecipante è una donna potenzialmente fertile, il partecipante deve utilizzare preservativi (con o senza spermicida) e anche la partner del partecipante deve adottare un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere l’Appendice 11). Un partecipante vasectomizzato deve comunque utilizzare un preservativo (con o senza spermicida), ma la partner non deve utilizzare metodi contraccettivi.
11. Un partecipante deve acconsentire a non donare sperma per finalità riproduttive durante lo studio e per 100 giorni dopo aver ricevuto l’ultima dose del trattamento dello studio. I partecipanti devono prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima del trattamento dello studio, in quanto i trattamenti antitumorali possono compromettere la fertilità.
12. Una partecipante deve acconsentire a non essere in gravidanza o in allattamento o a non avviare una gravidanza durante l’arruolamento in questo studio o entro 6 mesi dopo l’ultima dose del trattamento dello studio.
13. Un partecipante deve acconsentire a non procreare durante l’arruolamento in questo studio o entro 100 giorni dopo l’ultima dose del trattamento dello studio.
14. Deve firmare un modulo di consenso informato (o il rappresentante legalmente accettabile deve firmarlo in base alla legislazione locale) che indichi che il partecipante comprende l’obiettivo dello studio e le procedure da questo previste ed è disposto a parteciparvi.
15. Essere disponibile e in grado di rispettare le restrizioni relative allo stile di vita specificate nel protocollo.

Criteri di esclusione: 

1. Leucemia plasmacellulare al momento dello screening, macroglobulinemia di Waldenström, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina M e alterazioni cutanee) o amiloidosi primaria da amiloide a catena leggera. Qualsiasi discrasia delle plasmacellule già trattata (es., gammopatia monoclonale di significato indefinito).
2. Aver ricevuto qualsiasi precedente trattamento per il mieloma multiplo o per il mieloma Smoldering diverso da un breve trattamento con corticosteroidi (non eccedere 40 mg al giorno di desametasone o equivalente per un massimo di 4 giorni, per un totale di 160 mg di desametasone o equivalente). In aggiunta, aver ricevuto una dose cumulativa di corticosteroidi sistemici equivalente a ≥20 mg di desametasone durante la fase di Screening (vedere l’Appendice 12).
3. Aver ricevuto radioterapia focale entro 14 giorni dalla randomizzazione. Tuttavia, se la radioterapia viene somministrata per scopi palliativi e il portale delle radiazioni ha coperto ≤5% della riserva di midollo osseo, il partecipante è idoneo a prescindere dalla data di fine della radioterapia (vedere l’Appendice 23). La radioterapia entro 14 giorni con uno o più plasmocitomi dei tessuti molli misurabili non è consentita neppure nel contesto della terapia palliativa per la gestione sintomatica.
4. Aver ricevuto plasmaferesi entro 28 giorni dalla randomizzazione.
5. Aver avuto un ictus, un attacco ischemico transitorio o una crisi convulsiva nei 6 mesi precedenti la randomizzazione. 
6. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale o meningeo del mieloma multiplo. In caso di sospetto, sono necessarie una RM cerebrale e spinale totale negativa (con e senza mezzo di contrasto) e una citologia del liquido cerebro-spinale.
7. Presentare BPCO con un FEV1 (Forced Expiratory Volume in the 1st second [volume espiratorio massimo nel 1° secondo]) <50% del previsto (il test FEV1 è necessario per i partecipanti con sospetta BPCO).
8. Presentare asma persistente moderata o grave negli ultimi 2 anni (vedere l’Appendice 13) o asma non controllata di qualsiasi classificazione (ai partecipanti con asma intermittente controllata o asma persistente lieve di controllo è consentito partecipare allo studio).
9. Sieropositività all’epatite B: definito da un test positivo per l’HBsAg. I partecipanti con infezione risolta (ovvero, i partecipanti negativi all’HBsAg con anticorpi anti-HBc totale con o senza la presenza di anti-HBs) devono essere sottoposti a screening utilizzando la misurazione RT-PCR dei livelli di DNA (Deoxyribonucleic Acid [acido desossiribonucleico]) dell’HBV. I soggetti positivi alla RT-PCR saranno esclusi. I partecipanti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione anti-HBV (positività agli anti-HBs come unico marcatore sierologico) E un’anamnesi nota di precedente vaccinazione anti-HBV, non devono essere sottoposti al test per il DNA dell’HBV mediante RT-PCR (vedere la Sezione 8.3.5 e l’Appendice 21).
10. Presentare infezione da epatite C attiva misurata mediante test dell’RNA dell’HCV positivo. I partecipanti con un’anamnesi di positività agli anticorpi anti-HCV devono sottoporsi al test dell’RNA (Ribonucleic Acid [acido ribonucleico]) dell’HCV. Se un partecipante con anamnesi di infezione cronica da epatite C (definita come positività sia per gli anticorpi anti-HCV sia per l’RNA dell’HCV) ha completato la terapia antivirale e presenta RNA dell’HCV non rilevabile a 12 settimane dal completamento della terapia, il partecipante è idoneo allo studio. 
NOTA: i partecipanti che hanno completato il trattamento per l’HCV dovranno sottoporsi a regolari valutazioni per verificare l’eventuale riattivazione dell’HCV durante lo studio e devono essere ritirati dallo studio se risultano positivi in qualsiasi momento durante lo studio.
11. Partecipanti che sono positivi al virus dell’HIV con 1 o più di quanto segue:
    a. Anamnesi di condizioni che definiscono l’AIDS
    b. Conta di CD4 <350 cellule/mm3
    c. Carica virale rilevabile (ovvero >50 copie/ml) durante lo screening o nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
    d. Non in trattamento con una terapia antiretrovirale altamente attiva
    e. Aver effettuato un cambiamento nella terapia antiretrovirale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione. Stanno ricevendo una terapia antiretrovirale che potrebbe interferire con il trattamento dello studio come valutato dopo averne discusso con il responsabile del monitoraggio medico. 
12. I partecipanti verranno esclusi se presenteranno una delle seguenti condizioni: 
    a. Qualsiasi Sindrome mielodisplastica in corso o neoplasie maligne delle cellule B (eccetto il mieloma multiplo)
    b. Qualsiasi storia di neoplasie maligne, diverse dal mieloma multiplo, che siano considerate ad alto rischio di ricaduta che richiedano terapia sistemica
    c. Qualsiasi neoplasia maligna attiva (ovvero, progressione o necessità di cambiamento del trattamento negli ultimi 24 mesi prima della randomizzazione) diversa dal mieloma multiplo. Le uniche eccezioni consentite sono i tumori maligni trattati negli ultimi 24 mesi che sono considerati completamente curati. 
      1. Tumore della vescica non muscolo-invasivo (neoplasie uroteliali Ta-papillari solitarie di bassa malignità o di basso grado, <3 cm, nessun carcinoma in situ)
      2. Tumori della pelle non melanoma trattati con terapia curativa o melanoma localizzato trattato con sola resezione chirurgica curativa
      3. Tumore della cervice non invasivo 
      4. Tumore mammario: carcinoma lobulare in situ o carcinoma duttale in situ adeguatamente trattato, o storia di tumore mammario localizzato (la terapia con agenti antiormonali è permessa)
      5. Tumore della prostata localizzato (M0, N0) con un punteggio di Gleason ≤7a, trattato solo localmente (prostatectomia radicale/radioterapia/trattamento focale)
      6. Altro tumore maligno considerato guarito con un rischio minimo di recidiva, dopo essersi consultati con il medical monitor dello Sponsor.
NOTA: in caso di eventuali domande, consultare il responsabile del monitoraggio medico dello sponsor prima di arruolare un partecipante.
13. Il partecipante presenta una condizione medica o psichiatrica o una malattia concomitante che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio o che, a giudizio dello sperimentatore, costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio, come:
• Malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta
• Evidenza di un’infezione virale, fungina o batterica sistemica attiva, che richiede una terapia antimicrobica sistemica.
• Malattia autoimmune attiva o anamnesi documentata di malattia autoimmune, ad eccezione della vitiligine, del diabete di tipo I e della tiroidite autoimmune pregressa che è attualmente eutiroidea in base ai sintomi clinici e ai test di laboratorio
• Condizioni psichiatriche invalidanti (ad es. abuso di alcol o droghe), grave demenza o alterazione dello stato mentale• Qualsiasi altro problema che comprometterebbe la capacità del partecipante di ricevere o tollerare il trattamento programmato presso il centro sperimentale, di comprendere il consenso informato o qualsiasi condizione per cui, a giudizio dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel miglior interesse del partecipante (ad es. comprometterne il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo
• Anamnesi di mancata aderenza ai trattamenti medici raccomandati.Presenza delle seguenti condizioni cardiache: 
• Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association
• Infarto miocardico, angina instabile o innesto di bypass aortocoronarico ≤6 mesi prima della randomizzazione 
• Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o causata da disidratazione
• Aritmia cardiaca non controllata o anomalie dell’ECG clinicamente significative.
14. Il partecipante ha subito una lesione traumatica significativa o un intervento di chirurgia maggiore nelle 2 settimane precedenti l’inizio della somministrazione del trattamento dello studio oppure non si sarà completamente ripreso dall’intervento chirurgico o ha in programma un intervento di chirurgia maggiore durante il periodo in cui si prevede che il partecipante sia trattato nello studio. 
NOTA: sono ammessi i partecipanti con procedure chirurgiche in programma da condurre in anestesia locale. La cifoplastica o vertebroplastica non è considerata un intervento di chirurgia maggiore. In caso di domande sul fatto che una procedura sia considerata un intervento di chirurgia maggiore, lo sperimentatore deve consultarsi con il rappresentante dello sponsor opportuno e risolvere eventuali problemi prima di arruolare un partecipante allo studio.
15. Allergie, ipersensibilità o intolleranza note agli eccipienti di teclistamab o talquetamab (fare riferimento al Dossier dello sperimentatore).
16. Controindicazioni note all’uso di daratumumab o lenalidomide in base alle informazioni di prescrizione locali.
17. Aver assunto eventuali terapie non consentite indicate nella Sezione6.12.3 prima della prima dose in programma del trattamento dello studio.
18. Aver ricevuto un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane prima della randomizzazione. Vaccini non vivi e non replicanti autorizzati per l’uso di emergenza (ad es. COVID-19; vedere l’Appendice 20) sono permessi.
19. Qualsiasi condizione per cui, a giudizio dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel miglior interesse del/la partecipante (ad es. comprometterne il benessere) o che potrebbe prevenire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.Indice di Fragilità del Mieloma ≥2 eccetto per i partecipanti che hanno un punteggio di 2 solo in base all’età (Appendice 22).

Trattamento sperimentale: 

Teclistamab per via sottocutanea in combinazione con daratumumab e lenalidomide e Talquetamab in combinazione con Daratumumab SC e Lenalidomide (Tal-DR).

Trattamento di controllo: 

DRd (Daratumumab, Lenalidomide, Desametasone).

Obiettivi primari dello studio: 

L’obiettivo primario è confrontare l’efficacia di Tec-DR rispetto a DRd e di Tal-DR rispetto a DRd in termini di PFS (Progression-Free Survival [sopravvivenza libera da progressione]) e CR o risposta migliore.

Note generali: 

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2022-000909-28

Data di inserimento: 22.01.2024

Data di aggiornamento: 22.05.2024

Promotore

Janssen Research & Development, LLC

Principal Investigator ITALIA

IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia

Riferimento: Dr. Info non disponibile

Telefono: 00000

Email: nd@nd.it

Localita: Pavia