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64007957MMY3005/MajesTEC-7 - A Phase 3 Randomized Study Comparing Teclistamab in Combination with Daratumumab SC and Lenalidomide (Tec-DR) versus Daratumumab SC, Lenalidomide, and Dexamethasone (DRd) in Participants with Newly Diagnosed Multiple Myeloma Who are Either Ineligible or not Intended for Autologous Stem Cell Transplant as Initial Therapy.

Studio Clinico

Patologia: Mieloma

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: III

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

Ogni potenziale partecipante deve soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolato nello studio:
1. Essere di età ≥18 anni (o l’età legale del consenso nella giurisdizione in cui si svolge lo studio) al momento del consenso informato. 
2. Avere una diagnosi di mieloma multiplo in base ai criteri diagnostici dell’IMWG (Appendice 5).
3. Aver ricevuto una nuova diagnosi e non essere considerato candidato alla chemioterapia ad alto dosaggio con ASCT a causa di 
- Inidoneità dovuta all’età avanzata OPPURE
- Inidoneità dovuta alla presenza di condizioni di comorbidità che potrebbero avere un impatto negativo sulla tollerabilità della chemioterapia ad alto dosaggio con ASCT OPPURE
- Rinvio della chemioterapia ad alto dosaggio con ASCT come trattamento iniziale.
4. Malattia misurabile allo screening, definita da uno qualsiasi dei seguenti elementi:
• Livello sierico di paraproteina monoclonale (proteina M) 1,0 g/dl o livello urinario di proteina M ≥200 mg/24 ore; oppure
• Mieloma multiplo a catena leggera in cui solo la malattia misurabile è in base ai livelli di sFLC: Ig sieriche a catena leggera libera 10 mg/dl e rapporto FLC kappa/lambda anomalo delle Ig sieriche. NOTA: deve essere fatto tutto il possibile per determinare l’idoneità del partecipante in base ai risultati del laboratorio centrale delle misurazioni di screening della proteina M ematica e urinaria. In circostanze eccezionali e dopo averne discusso con lo sponsor e previa approvazione scritta, i risultati del laboratorio locale delle misurazioni della proteina M ematica e urinaria possono essere utilizzati per determinare l’idoneità iniziale, ma solo se i risultati sono ≥25% al di sopra delle soglie di misurabilità. In tali casi, i risultati del laboratorio centrale devono ancora essere ottenuti prima dell’inizio della somministrazione del trattamento dello studio, al fine di stabilire i valori basali del laboratorio centrale e confermare i risultati del laboratorio locale.
5. Avere un punteggio dello stato di performance ECOG da 0 a 2 (Sezione 8.3.8, Appendice 7).
6. Presentare valori clinici di laboratorio che soddisfano i seguenti criteri durante il periodo di screening:
Ematologia
    Emoglobina ≥7,5 g/dl (≥4,65 mmol/l; senza precedente trasfusione di RBC e/o l’uso di eritropoietina umana ricombinante è consentito, ma non entro 7 giorni prima del test di laboratorio)
    Piastrine ≥70×109/l nei partecipanti in cui <50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule e ≥50×109/l nei partecipanti in cui ≥50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule (senza il supporto della trasfusione o l’agonista del recettore della trombopoietina nei 7 giorni precedenti il test di laboratorio)
    Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0×109/l (è consentito il supporto del fattore di crescita precedente, ma non deve esserci supporto per 7 giorni per G-CSF o GM-CSF e per 14 giorni per G-CSF pegilato)
Ematochimica
AST e ALT ≤2,5×ULN
Clearance della creatinina ≥30 ml/min in base a Cockcroft-Gault (vedere l’Appendice 8) 
Bilirubina totale ≤2,0 × ULN; eccetto nei partecipanti con iperbilirubinemia congenita, come in caso di sindrome di Gilbert (in tal caso la bilirubina diretta richiesta è ≤2,0 × ULN)
Calcio sierico corretto per l’albumina ≤14 mg/dl (≤3,5 mmol/l) o calcio ionizzato libero ≤6,5 mg/dl (≤1,6 mmol/l; vedere l’Appendice 10)
ALT=Alanine aminotransferase (alanina aminotransferasi);
AST=Aspartate aminotransferase (aspartato aminotransferasi);
G-CSF=Franulocyte Colony Stimulating Factor (fattore stimolante le colonie di granulociti);
GM-CSF=Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor (fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi);
RBC=Red Blood Cell (globulo rosso);
ULN=Upper Limit of Normal (limite superiore della norma)
7. Una partecipante di sesso femminile in età fertile deve presentare un test di gravidanza sul siero altamente sensibile negativo allo screening e un test di gravidanza sul siero o sulle urine entro 24 ore dall’inizio del trattamento dello studio e deve acconsentire a ulteriori test di gravidanza sul siero o sulle urine durante lo studio, come descritto nella Sezione 8.3.6 e in accordo con il programma PPP/REMS locale o PPP globale per lenalidomide.
8. Una partecipante di sesso femminile deve soddisfare uno dei seguenti criteri (come definito nell’Appendice 11)
    a. Non essere in età fertile; oppure
    b. Essere in età fertile e utilizzare almeno 2 metodi contraccettivi affidabili, compreso 1 metodo contraccettivo altamente efficace (dettagli nell’Appendice 11) per tutta la durata dello studio, durante eventuali interruzioni della dose e per 3 mesi dopo l’ultima dose del trattamento dello studio. La contraccezione deve iniziare 4 settimane prima della somministrazione di lenalidomide. L’uso di metodi contraccettivi affidabili è indicato anche in presenza di un’anamnesi di infertilità, a meno che non sia dovuta a isterectomia od ovariectomia bilaterale (Appendice 11). Vedere la Sezione 6.12.3.2 per i dettagli relativi all’uso concomitante di prodotti contenenti estrogeni e lenalidomide. NOTA: se una partecipante di sesso femminile diventa potenzialmente fertile dopo l’inizio dello studio, la partecipante di sesso femminile deve attenersi a (b.).
9. Una partecipante di sesso femminile deve acconsentire a non donare ovuli (ovociti, oociti) o congelarli per uso futuro per finalità di riproduzione assistita durante lo studio e per un periodo di 3 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose del trattamento dello studio. Le partecipanti di sesso femminile devono prendere in considerazione la conservazione degli ovuli prima del trattamento dello studio, in quanto i trattamenti antitumorali possono compromettere la fertilità.
10. Un partecipante di sesso maschile deve utilizzare un preservativo (con o senza schiuma/gel/film/crema/supposta spermicida) durante qualsiasi attività che consenta il passaggio di eiaculato a un’altra persona nel corso dello studio e per 3 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose del trattamento dello studio. Se la partner del partecipante di sesso maschile è una donna potenzialmente fertile, il partecipante di sesso maschile deve utilizzare preservativi (con o senza spermicida) e anche la partner di sesso femminile del partecipante di sesso maschile deve adottare un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere l’Appendice 11). Un partecipante di sesso maschile vasectomizzato deve comunque utilizzare un preservativo (con o senza spermicida), ma la partner non deve utilizzare metodi contraccettivi.
11. Un partecipante di sesso maschile deve acconsentire a non donare sperma per finalità riproduttive durante lo studio e per 3 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose del trattamento dello studio. I partecipanti di sesso maschile devono prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima del trattamento dello studio, in quanto i trattamenti antitumorali possono compromettere la fertilità.
12. Una partecipante di sesso femminile deve acconsentire a non essere in gravidanza o in allattamento o a non avviare una gravidanza durante l’arruolamento in questo studio o entro 3 mesi dopo l’ultima dose del trattamento dello studio.
13. Un partecipante di sesso maschile deve acconsentire a non procreare durante l’arruolamento in questo studio o entro 3 mesi dopo l’ultima dose del trattamento dello studio.
14. Deve firmare un modulo di consenso informato (o il rappresentante legalmente accettabile deve firmarlo in base alla legislazione locale) che indichi che il partecipante comprende l’obiettivo dello studio e le procedure da questo previste ed è disposto a parteciparvi.
15. Essere disponibile e in grado di rispettare le restrizioni relative allo stile di vita specificate nel protocollo.

Criteri di esclusione: 

Qualunque potenziale partecipante che soddisfi uno qualsiasi dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione allo studio: 
1. Leucemia plasmacellulare al momento dello screening, macroglobulinemia di Waldenström, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina M e alterazioni cutanee) o amiloidosi primaria da amiloide a catena leggera.
2. Aver ricevuto una dose cumulativa di corticosteroidi sistemici equivalente a ≥20 mg di desametasone entro 14 giorni prima della randomizzazione (vedere l’Appendice 12). 
3. Aver ricevuto radioterapia focale entro 14 giorni dalla randomizzazione. Tuttavia, se la radioterapia viene somministrata per scopi palliativi e il portale delle radiazioni ha coperto ≤5% della riserva di midollo osseo, il partecipante è idoneo a prescindere dalla data di fine della radioterapia (vedere l’Appendice 23). La radioterapia entro 14 giorni con uno o più plasmocitomi extramidollari misurabili non è consentita neppure nel contesto della terapia palliativa per la gestione sintomatica.
4. Aver ricevuto plasmaferesi entro 28 giorni dalla randomizzazione.
5. Aver avuto un ictus, un attacco ischemico transitorio o una crisi convulsiva nei 6 mesi precedenti la randomizzazione. 
6. Presentare segni clinici di coinvolgimento meningeo del mieloma multiplo. In caso di sospetto, sono necessarie una RM cerebrale e spinale totale negativa (con e senza mezzo di contrasto) e una citologia dell’LCS.
7. Presentare BPCO con un FEV1 (Forced Expiratory Volume in the 1st second [volume espiratorio massimo nel 1° secondo]) <50% del previsto (il test FEV1 è necessario per i partecipanti con sospetta BPCO).
8. Presentare asma persistente moderata o grave negli ultimi 2 anni (vedere l’Appendice 13) o asma non controllata di qualsiasi classificazione (ai partecipanti con asma intermittente controllata o asma persistente lieve di controllo è consentito partecipare allo studio).
9. Sieropositività all’epatite B: definito da un test positivo per l’HBsAg. I partecipanti con infezione risolta (ovvero, i partecipanti negativi all’HBsAg con anticorpi anti-HBc totale con o senza la presenza di anti-HBs) devono essere sottoposti a screening utilizzando la misurazione RT-PCR dei livelli di DNA (Deoxyribonucleic Acid [acido desossiribonucleico]) dell’HBV. I soggetti positivi alla RT-PCR saranno esclusi. I partecipanti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione anti-HBV (positività agli anti-HBs come unico marcatore sierologico) E un’anamnesi nota di precedente vaccinazione anti-HBV, non devono essere sottoposti al test per il DNA dell’HBV mediante RT-PCR (vedere l’Appendice 21).
10. Presentare infezione da epatite C attiva misurata mediante test dell’RNA dell’HCV positivo. I partecipanti con un’anamnesi di positività agli anticorpi anti-HCV devono sottoporsi al test dell’RNA (Ribonucleic Acid [acido ribonucleico]) dell’HCV. Se un partecipante con anamnesi di infezione cronica da epatite C (definita come positività sia per gli anticorpi anti-HCV sia per l’RNA dell’HCV) ha completato la terapia antivirale e presenta RNA dell’HCV non rilevabile a 12 settimane dal completamento della terapia, il partecipante è idoneo allo studio. NOTA: i partecipanti che hanno completato il trattamento per l’HCV dovranno sottoporsi a regolari valutazioni per verificare l’eventuale riattivazione dell’HCV durante lo studio e devono essere ritirati dallo studio se risultano positivi in qualsiasi momento durante lo studio.
11. Partecipanti che sono positivi al virus dell’immunodeficienza umana con 1 o più di quanto segue:
    a. Anamnesi di condizioni che definiscono l’AIDS
    b. Conta di CD4 <350 cellule/mm3
    c. Carica virale rilevabile (ovvero >50 copie/ml) durante lo screening o nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
    d. Non in trattamento con una terapia antiretrovirale altamente attiva
    e. Aver effettuato un cambiamento nella terapia antiretrovirale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione. Stanno ricevendo una terapia antiretrovirale che potrebbe interferire con il trattamento dello studio come valutato dopo averne discusso con il responsabile del monitoraggio medico. 
12. Sindrome mielodisplastica o neoplasie maligne attive (ovvero, progressione o necessità di cambiamento del trattamento negli ultimi 24 mesi) diverse dal mieloma multiplo. Le uniche eccezioni consentite sono i tumori maligni trattati negli ultimi 24 mesi che sono considerati completamente curati. 
f. Tumore della vescica non muscolo-invasivo (neoplasie uroteliali Ta-papillari solitarie di bassa malignità o di basso grado, <3 cm, nessun carcinoma in situ)
g. Tumore della pelle (tumori della pelle non melanoma trattati con terapia curativa o melanoma localizzato trattato con sola resezione chirurgica curativa)
h. Tumore della cervice non invasivo 
i. Tumore mammario: carcinoma lobulare in situ o carcinoma duttale in situ adeguatamente trattato, tumore mammario localizzato e in trattamento con agenti antiormonali 
j. Tumore della prostata localizzato (M0, N0) con un punteggio di Gleason ≤7a, trattato solo localmente (prostatectomia radicale/radioterapia/trattamento focale)
k. Altro tumore maligno considerato guarito con un rischio minimo di recidiva.
NOTA: in caso di eventuali domande, consultare il responsabile del monitoraggio medico dello sponsor prima di arruolare un partecipante.
13. Il partecipante presenta una condizione medica o psichiatrica o una malattia concomitante che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio o che, a giudizio dello sperimentatore, costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio, come:
• Malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta
• Evidenza di un’infezione virale, fungina o batterica sistemica attiva, che richiede una terapia antimicrobica sistemica.
• Malattia autoimmune attiva o anamnesi documentata di malattia autoimmune, ad eccezione della vitiligine, del diabete di tipo I e della tiroidite autoimmune pregressa che è attualmente eutiroidea in base ai sintomi clinici e ai test di laboratorio
• Condizioni psichiatriche invalidanti (ad es. abuso di alcol o droghe), grave demenza o alterazione dello stato mentale
• Qualsiasi altro problema che comprometterebbe la capacità del partecipante di ricevere o tollerare il trattamento programmato presso il centro sperimentale, di comprendere il consenso informato o qualsiasi condizione per cui, a giudizio dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel miglior interesse del partecipante (ad es. comprometterne il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo
• Anamnesi di mancata aderenza ai trattamenti medici raccomandati.
14. Presenza delle seguenti condizioni cardiache: 
• Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association
• Infarto miocardico o innesto di bypass aortocoronarico ≤6 mesi prima della randomizzazione 
• Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o causata da disidratazione
• Aritmia cardiaca non controllata o anomalie dell’ECG clinicamente significative.
15. Il partecipante ha subito una lesione traumatica significativa o un intervento di chirurgia maggiore nelle 2 settimane precedenti l’inizio della somministrazione del trattamento dello studio oppure non si sarà completamente ripreso dall’intervento chirurgico o ha in programma un intervento di chirurgia maggiore durante il periodo in cui si prevede che il partecipante sia trattato nello studio. NOTA: sono ammessi i partecipanti con procedure chirurgiche in programma da condurre in anestesia locale. La cifoplastica o vertebroplastica non è considerata un intervento di chirurgia maggiore. In caso di domande sul fatto che una procedura sia considerata un intervento di chirurgia maggiore, lo sperimentatore deve consultarsi con il rappresentante dello sponsor opportuno e risolvere eventuali problemi prima di arruolare un partecipante allo studio.
16. Allergie, ipersensibilità o intolleranza note agli eccipienti di teclistamab (fare riferimento al Dossier dello sperimentatore).
17. Controindicazioni note all’uso di daratumumab o lenalidomide in base alle informazioni di prescrizione locali.
18. Aver assunto eventuali terapie non consentite indicate nella Sezione 6.12, Terapia concomitante prima della prima dose in programma del trattamento dello studio.
19. Aver ricevuto uno o più vaccini vivi o vivi attenuati nelle 4 settimane precedenti lo screening o si prevede di ricevere tali vaccini durante lo studio. Sono consentiti vaccini approvati o autorizzati per l’uso di emergenza (ad es. COVID-19; vedere l’Appendice 20) e vaccini non vivi (ad es. influenza).
20. Qualsiasi condizione per cui, a giudizio dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel miglior interesse del/la partecipante (ad es. comprometterne il benessere) o che potrebbe prevenire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.

Schema di trattamento: 

Tec-DR 
Teclistamab SC:
C1: 2 dosi di incremento seguite da dosi di trattamento (≤60 kg: 100 mg, >60 kg: 150 mg) nei Giorni 8, 15 e 22
C2: dosi di trattamento (≤60 kg: 100 mg, >60 kg: 150 mg) una volta a settimana nei Giorni 1, 8, 15 e 22
C3-6:dosi di trattamento (≤60 kg: 200 mg, >60 kg: 300 mg) Q2S nei Giorni 1 e 15
C7+:dosi di trattamento (≤60 kg: 200 mg, >60 kg: 300 mg) Q4S il Giorno 1 
Daratumumab SC 1.800 mg:
C1-2: una volta alla settimana nei Giorni 1, 8, 15 e 22
C3-6: Q2S nei Giorni 1 e 15
C7+: Q4S il Giorno 1
Lenalidomide orale 25 mg:
C2+: G1-21 
Desametasone orale/EV: 20 mg
C2-4: una volta alla settimana nei Giorni 1, 8, 15 e 22

DRd  
Daratumumab SC 1.800 mg:
C1-2: una volta alla settimana nei Giorni 1, 8, 15 e 22
C3-6: Q2S nei Giorni 1 e 15
C7+: Q4S il Giorno 1
Lenalidomide orale 25 mg: C1+: G1-21 
Desametasone orale/EV: 40 mg
(20 mg se l’età è >75 anni o IMC <18,5 kg/m2)
C1+: una volta alla settimana nei Giorni 1, 8, 15 e 22.

Trattamento sperimentale: 

Teclistamab per via sottocutanea in combinazione con daratumumab e lenalidomide.

Trattamento di controllo: 

DRd (Daratumumab, Lenalidomide, Desametasone).

Obiettivi primari dello studio: 

L’obiettivo primario è confrontare l’efficacia tra Tec-DR e DRd in termini di PFS (Progression-Free Survival [sopravvivenza libera da progressione]) e CR sostenuta MRD-negativa (≥12 mesi).

Obiettivi secondari dello studio: 

Gli obiettivi secondari includono: valutare l'efficacia di TEc-DR versus DRd, valutare la sicurezza e la tollerabilità di teclstamab quando somministrato insieme a DR, valutare la farmacocinetica e l'immunogenicità di teclistamab, valutare i risultati dei questionari compilati dai pazienti che assumono TEC-DR versus DRd.

Note generali: 

Data inizio arruolamento: Aprile 2023

Data di fine arruolamento: Novembre 2024

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale S.Orsola Malpighi, Università di Bologna
Via Pietro Albertoni 15 - 40138 Bologna - BO
Oncologia Medica

 

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI
Dipartimento di Ematologia

 

Istituto Clinico Humanitas Rozzano
Via Manzoni 56 - 20089 Rozzano - MI
Oncologia medica ed Ematologia

Riferimento: Dr.ssa Rita Mazza
Email: rita.mazza@cancercenter.humanitas.it

 

IRCCS Policlinico San Matteo
Viale Golgi 19 - 27100 Pavia - PV

 

AOU Città della Salute e della Scienza di Torino
Corso Bramante 88 - 10126 Torino - TO
Ingresso via Genova 3

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2022-000909-28

Data di inserimento: 22.01.2024

Promotore

Janssen Research & Development, LLC

Principal Investigator ITALIA

IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia

Riferimento: Dr. Info non disponibile

Telefono: 00000

Email: nd@nd.it

Localita: Pavia

 

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