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64007957MMY3006 / MajesTEC-9 - A Phase 3 Randomized Study Comparing Teclistamab Monotherapy versus Pomalidomide, Bortezomib, Dexamethasone (PVd) or Carfilzomib, Dexamethasone (Kd) in Participants with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma who have Received 1 to 3 Prior Lines of Therapy, Including an Anti-CD38 Monoclonal Antibody and Lenalidomide.

Studio Clinico

Patologia: Mieloma

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: III

Linee di trattamento: Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

1. Età ≥18 anni (o l’età legale del consenso nella giurisdizione in cui si svolge lo studio) al momento del consenso informato.
2. Diagnosi documentata di mieloma multiplo come definito dai seguenti criteri:
    a. Diagnosi di mieloma multiplo secondo i criteri diagnostici dell’IMWG (International Myeloma Working Group [Gruppo di lavoro internazionale sul mieloma]) (Appendice 4).
    b. Malattia misurabile allo screening, definita da uno qualsiasi dei seguenti elementi:
      1) Livello di proteina M sierica ≥0,5 g/dl (laboratorio centrale); o
      2) Livello di proteina M nelle urine ≥200 mcg/24 ore (laboratorio centrale); o
      3) Immunoglobuline sieriche a catena leggera libera ≥10 mg/dl (laboratorio centrale) e immunoglobuline sieriche kappa lambda a catena leggera libera anormali (vedere Appendice 4).
3. Malattia recidivante o refrattaria come definita di seguito:
    a. La malattia recidivante è definita come una risposta iniziale al trattamento precedente, seguita da malattia progressiva confermata mediante criteri IMWG >60 giorni dopo l’interruzione del trattamento.
    b. La malattia refrattaria è definita come mancato raggiungimento di una risposta o malattia progressiva confermata in base ai criteri IMWG durante il trattamento precedente o ≤60 giorni dopo l’interruzione del trattamento.
4. Aver ricevuto da 1 a 3 linee precedenti di terapia antimieloma, compresi almeno 2 cicli consecutivi di un anticorpo monoclonale anti-CD38 al regime di dosaggio approvato in qualsiasi linea precedente e 2 cicli consecutivi di lenalidomide in qualsiasi linea precedente.
5. Evidenza documentata di malattia progressiva o mancato raggiungimento di risposta all’ultima linea di terapia in base alla determinazione da parte dello sperimentatore in base ai criteri IMWG.
6. Avere un punteggio dello stato di validità ECOG da 0 a 2 (Sezione 8.3.10, Appendice 5).
7. Presentare valori clinici di laboratorio che soddisfano i seguenti criteri durante il periodo di screening. Inoltre, questi valori di laboratorio devono essere valutati nuovamente entro 3 giorni di calendario prima della prima dose e il partecipante deve anche soddisfare tutti i criteri. Se uno o più criteri non vengono soddisfatti entro 3 giorni di calendario prima della somministrazione, è consentita una ripetizione dei test di laboratorio. Se è necessario ripetere >1 test di laboratorio, occorre consultare lo sponsor prima della somministrazione.
Ematologia
- Emoglobina ≥8,0 g/dl (≥5 mmol/l; senza precedente trasfusione di RBC entro 7 giorni prima del test di laboratorio; l’uso di eritropoietina umana ricombinante è consentito)
- Piastrine ≥75×109/l nei partecipanti in cui <50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule e ≥50×109/l nei partecipanti in cui ≥50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule (senza il supporto della trasfusione o l’agonista del recettore della trombopoietina nei 7 giorni precedenti il test di laboratorio)
- Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0×109/l (è consentito il supporto del fattore di crescita precedente, ma non deve esserci supporto per 7 giorni per G-CSF o GM-CSF e per 14 giorni per G-CSF pegilato)
Ematochimica
- AST e ALT ≤2,5×ULN
- eGFR ≥30 ml/min in base al calcolo della formula della dieta modificata nella malattia renale (Appendice 6) o alla clearance della creatina misurata mediante una raccolta delle urine delle 24 ore
- Bilirubina totale ≤1,5xULN; eccetto nei partecipanti con bilirubinemia congenita, come in caso di sindrome di Gilbert (in tal caso la bilirubina diretta richiesta è ≤1,5xULN)
- Calcio sierico corretto per l’albumina ≤14 mg/dl (≤3,5 mmol/l) o calcio ionizzato libero ≤6,5 mg/dl (≤1,6 mmol/l; vedere l’Appendice 7)
8. Una partecipante di sesso femminile in età fertile deve presentare un test di gravidanza sul siero altamente sensibile negativo entro 10-14 giorni prima del G1C1 e di nuovo un test di gravidanza sul siero o sulle urine entro 24 ore dall’inizio del trattamento dello studio e deve acconsentire a ulteriori test di gravidanza sul siero o sulle urine durante lo studio.
9. Una partecipante di sesso femminile deve soddisfare uno dei seguenti requisiti (come definito nell’Appendice 8):
    a. non essere in età fertile, oppure
    b. essere in età fertile e applicare allo stesso tempo almeno 2 metodi contraccettivi, compreso 1 metodo contraccettivo altamente efficace (dettagli nell’Appendice 8). La contraccezione deve iniziare 4 settimane prima della somministrazione, continuare durante il trattamento dello studio, anche durante le interruzioni della dose, e fino a 6 mesi dopo l’ultima dose di trattamento dello studio.
Vedere la Sezione 6.11.3 per i dettagli relativi all’uso concomitante di prodotti ormonali con pomalidomide e carfilzomib.
L’uso di metodi contraccettivi affidabili è indicato anche in presenza di un’anamnesi di infertilità, a meno che non sia dovuta a isterectomia od ovariectomia bilaterale (Appendice 8).
NOTA: se una partecipante di sesso femminile entra in età fertile dopo l’inizio dello studio dovrà rispettare il requisito (b) come descritto sopra.
10. La partecipante di sesso femminile deve acconsentire a non donare ovuli (ovociti) o a congelarli per utilizzo futuro, per finalità di riproduzione assistita durante lo studio e per un periodo di 6 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose del trattamento dello studio. Le partecipanti di sesso femminile devono prendere in considerazione la conservazione degli ovuli prima del trattamento dello studio, in quanto i trattamenti antitumorali possono compromettere la fertilità.
11. Un partecipante di sesso maschile deve utilizzare un preservativo (con o senza schiuma/gel/film/crema/supposta spermicida) durante qualsiasi attività che consenta il passaggio di eiaculato a un’altra persona nel corso dello studio e per un minimo di 3 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose del trattamento dello studio.
Se la partner di un partecipante di sesso maschile è una donna potenzialmente fertile, il partecipante di sesso maschile deve utilizzare preservativi (con o senza spermicida) e anche la partner di sesso femminile del partecipante di sesso maschile deve adottare un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere Appendice 8).
NOTA: se il partecipante di sesso maschile è vasectomizzato, deve comunque indossare un preservativo (con o senza schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida), ma la sua partner di sesso femminile non è tenuta a utilizzare metodi contraccettivi.
12. I partecipanti di sesso maschile devono acconsentire a non donare lo sperma per finalità riproduttive durante lo studio e per un periodo di 3 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose del trattamento dello studio. I partecipanti di sesso maschile devono prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima del trattamento dello studio, in quanto i trattamenti antitumorali possono compromettere la fertilità.
13. Una partecipante di sesso femminile deve acconsentire a non essere in gravidanza o in allattamento o a non avviare una gravidanza durante l’arruolamento in questo studio o entro 6 mesi dopo l’ultima dose del trattamento dello studio.
14. Un partecipante di sesso maschile deve acconsentire a non procreare durante l’arruolamento in questo studio o entro 3 mesi dopo l’ultima dose del trattamento dello studio.
15. Deve firmare un modulo di consenso informato (o il rappresentante legalmente accettabile deve firmarlo in base alla legislazione locale) che indichi che il partecipante comprende l’obiettivo dello studio e le procedure da questo previste ed è disposto a parteciparvi.
16. Deve essere disponibile e in grado di rispettare le restrizioni relative allo stile di vita specificate nel protocollo (vedere la Sezione 5.3).

Criteri di esclusione: 

1. Aver ricevuto qualsiasi precedente terapia diretta a BCMA.
2. Controindicazioni o allergie potenzialmente letali, ipersensibilità o intolleranza a qualsiasi farmaco dello studio o ai suoi eccipienti (fare riferimento al dossier dello sperimentatore di teclistamab e alle informazioni prescrittive appropriate). Ulteriori criteri di esclusione relativi a specifici farmaci dello studio includono:
    a. Un partecipante non è idoneo a ricevere PVd come terapia di controllo se è presente una o più delle condizioni seguenti:
      1) Precedente terapia con pomalidomide.
      2) Mancata soddisfazione dei criteri per il ritrattamento con bortezomib (mancato raggiungimento di almeno la PR rispetto al precedente trattamento con bortezomib o progressione in base ai criteri IMWG in terapia o entro 6 mesi dopo l’interruzione del precedente trattamento con bortezomib).
      3) Controindicazioni o allergie potenzialmente letali, ipersensibilità o intolleranza a pomalidomide o bortezomib (intolleranza definita come interruzione di una precedente terapia a causa di qualsiasi EA correlato a pomalidomide o bortezomib).
      4) Neuropatia periferica di grado 1 con dolore o neuropatia periferica di grado ≥2 come definito dalla versione 5.0 del NCI-CTCAE.
      5) Aver ricevuto un forte induttore di CYP3A4 (vedere Sezione 6.11.3.3) entro 5 emivite prima della randomizzazione.
    b. Un partecipante non è idoneo a ricevere Kd come terapia di controllo se è presente una o più delle condizioni seguenti:
      1) Precedente terapia con carfilzomib.
      2) Ipertensione non controllata, definita come pressione arteriosa sistolica media >159 mmHg o pressione arteriosa diastolica >99 mmHg nonostante il trattamento ottimale (misurata in base alle linee guida della European Society of Hypertension/European Society of Cardiology 2018 [Williams 2018]).
      3) Neuropatia periferica di grado 2 con dolore o neuropatia periferica di grado ≥3 come definita dalla versione 5.0 del NCI-CTCAE.
      4) Controindicazioni o allergie potenzialmente letali, ipersensibilità o intolleranza a carfilzomib (intolleranza definita come interruzioni di precedente terapia a causa di qualsiasi EA correlato a carfilzomib).
    c. I partecipanti saranno esclusi per una delle seguenti condizioni:
      1) Se hanno precedentemente ricevuto sia carfilzomib che pomalidomide.
      2) Se hanno precedentemente ricevuto carfilzomib e non soddisfano i criteri per il ritrattamento con bortezomib (come definito nel Criterio di inclusione n. 2).
3. I partecipanti saranno esclusi se intolleranti al desametasone.
4. Aver ricevuto la seguente terapia antimieloma precedente, entro l’intervallo di tempo specificato prima della randomizzazione:
    a. Terapia mirata, terapia epigenetica o trattamento con un farmaco sperimentale o un dispositivo medico sperimentale invasivo entro 21 giorni o ≥5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più breve
    b. Vaccino sperimentale entro 4 settimane
    c. Terapia con anticorpi monoclonali entro 21 giorni
    d. Terapia citotossica entro 21 giorni
    e. Terapia con PI entro 14 giorni
    f. Terapia con agente IMiD entro 14 giorni
    g. Radioterapia entro 14 giorni o radioterapia focale entro 7 giorni
    h. Terapia cellulare adottiva geneticamente modificata (ad es. linfociti T del recettore dell’antigene chimerico, cellule natural killer [NK]) entro 3 mesi
    i. Plasmaferesi entro 28 giorni
    j. Aver ricevuto una dose cumulativa massima di corticosteroidi di ≥140 mg di prednisone o equivalente entro 14 giorni (vedere Appendice 10)
    k. Trapianto di cellule staminali:
      1) Un trapianto allogenico di cellule staminali entro 6 mesi. I partecipanti che hanno ricevuto un trapianto allogenico devono aver sospeso tutti i farmaci immunosoppressori da ≥42 giorni senza segni di malattia del trapianto contro l’ospite.
      2) Un trapianto autologo di cellule staminali entro 12 settimane.
5. Vaccino vivo attenuato entro 4 settimane dalla randomizzazione o se il partecipante prevede di ricevere tali vaccini durante lo studio. Sono consentiti vaccini approvati o autorizzati per l’uso di emergenza (ad es. COVID-19; vedere Appendice 22) e vaccini non vivi (ad es. influenza).
6. Coinvolgimento attivo del SNC o segni clinici di coinvolgimento meningeale del mieloma multiplo. Se si sospetta uno di questi due casi, sono necessarie una risonanza magnetica (RM) dell’intero cervello e una citologia lombare negative.
7. Leucemia plasmacellulare al momento dello screening, macroglobulinemia di Waldenström, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina M e alterazioni cutanee) o amiloidosi primaria da amiloide a catena leggera.
8. Sindrome mielodisplastica o neoplasie maligne attive (ovvero progressione o necessità di modifica del trattamento negli ultimi 24 mesi) diverse dal mieloma multiplo recidivante/refrattario. Le uniche eccezioni consentite sono i tumori maligni trattati negli ultimi 24 mesi che sono considerati completamente guariti:
    a. Tumore vescicale non muscolo-invasivo (Ta-PUNLMP solitario o di basso grado, <3 cm, senza CIS)
    b. Tumori della pelle (tumori della pelle non melanoma trattati con terapia curativa o melanoma localizzato trattato con sola resezione chirurgica curativa)
    c. Tumore della cervice non invasivo
    d. Tumore mammario: carcinoma lobulare in situ o carcinoma duttale in situ adeguatamente trattato o anamnesi di carcinoma mammario localizzato e in trattamento con agenti antiormonali
    e. Carcinoma prostatico localizzato (N0M0) con un punteggio di Gleason <7a, trattato solo localmente (RP/RT/trattamento focale)
    f. Altro tumore maligno considerato guarito con un rischio minimo di recidiva
Nota: in caso di eventuali domande, consultare il responsabile del monitoraggio medico dello sponsor prima di arruolare un partecipante.
9. Ictus, attacco ischemico transitorio o crisi convulsiva nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
10. Presenza delle seguenti condizioni cardiache:
    a. Angina instabile o insufficienza cardiaca congestizia di Stadio III o IV della New York Heart Association (Appendice 11)
    b. Infarto miocardico o innesto di bypass aortocoronarico ≤6 mesi prima della randomizzazione
    c. Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale né causata da disidratazione
    d. Aritmia cardiaca non controllata o anomalie dell’ECG clinicamente significative
    e. Ecocardiografia transtoracica (TTE) o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) indicante frazione di eiezione ventricolare sinistra <40%
11. Il partecipante è stato sottoposto a un intervento di chirurgia maggiore o ha subito una lesione traumatica significativa nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione oppure non si sarà completamente ripreso dall’intervento chirurgico o ha in programma un intervento di chirurgia maggiore durante il periodo in cui si prevede che sia trattato nello studio.
NOTA: sono ammessi i partecipanti con in programma procedure chirurgiche da condurre in anestesia locale. La cifoplastica o vertebroplastica non è considerata un intervento di chirurgia maggiore. In caso di domande sul fatto che una procedura sia considerata un intervento di chirurgia maggiore, lo sperimentatore deve consultarsi con il rappresentante dello sponsor opportuno e risolvere eventuali problemi prima di arruolare un partecipante allo studio.
12. Condizione o malattia medica o psichiatrica concomitante che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio o che, a giudizio dello sperimentatore, costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio, come:
    a. Malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta o ipertensione polmonare
    b. Evidenza di un’infezione virale, fungina o batterica sistemica attiva, che richiede una terapia antimicrobica sistemica
    c. Anamnesi di malattia autoimmune, ad eccezione della vitiligine, del diabete di tipo I e della tiroidite autoimmune pregressa che è attualmente eutiroidea in base ai sintomi clinici e ai test di laboratorio
    d. Condizioni psichiatriche invalidanti (ad es. abuso di alcol o droghe), grave demenza o alterazione dello stato mentale
    e. Anamnesi di mancata aderenza ai trattamenti medici raccomandatif. Intolleranza all’idratazione dovuta a insufficienza polmonare o cardiaca preesistenteg. Versamenti pleurici richiedenti toracentesi nei 14 giorni precedenti la randomizzazione. Ascite richiedente paracentesi nei 14 giorni precedenti la randomizzazione.
13. Sieropositività all’epatite B definita da un test positivo per l’HBsAg. I partecipanti con infezione risolta (ovvero, i partecipanti negativi all’HbsAg con anticorpi anti-HBc totale con o senza la presenza di anti-HBs) devono essere sottoposti a screening utilizzando la misurazione RT-PCR dei livelli di DNA dell’HBV. I partecipanti con anamnesi nota di infezione da HBV devono essere sottoposti a screening utilizzando la misurazione RT-PCR dei livelli di DNA dell’HBV indipendentemente dai risultati sierologici. I soggetti positivi alla RT-PCR saranno esclusi. I partecipanti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione anti-HBV (positività agli anti-HBs come unico marcatore sierologico) NONCHÉ anamnesi nota di precedente vaccinazione anti-HBV non devono essere sottoposti al test per il DNA dell’HBV mediante RT-PCR (vedere Appendice 9).
14. Infezione da epatite C attiva misurata mediante test positivo dell’RNA dell’HCV. I partecipanti con un’anamnesi di positività agli anticorpi anti-HCV devono sottoporsi al test dell’RNA dell’HCV. Se un partecipante con anamnesi di infezione cronica da epatite C (definita come positività sia per gli anticorpi anti-HCV sia per l’RNA dell’HCV) ha completato la terapia antivirale e presenta RNA dell’HCV non rilevabile a 12 settimane dal completamento della terapia, il/la partecipante è idoneo/a allo studio.
15. Positività al virus dell’immunodeficienza umana con 1 o più delle caratteristiche seguenti:
    a. Anamnesi di condizioni che definiscono l’AIDS
    b. Conta di CD4 <350 cellule/mm3
    c. Carica virale rilevabile durante lo screening o nei 6 mesi precedenti lo screening
    d. Non in trattamento con una terapia antiretrovirale altamente attiva
    e. Terapia antiretrovirale che è stata modificata entro 6 mesi dall’inizio dello screening
    f. Terapia antiretrovirale che possa interferire con il trattamento dello studio come valutato dopo averne discusso con lo sponsor.
16. Qualsiasi condizione per cui, secondo il parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel miglior interesse del/la partecipante (ad es. comprometterne il benessere) o che potrebbe ostacolare, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.

Schema di trattamento: 

I pazienti saranno randomizzati in rapporto 1:1 al braccio A (Teclistamab in monoterapia) o al braccio B (PVd/Kd)  - la scelta tra PVd o Kd sarà dello sperimentatore prima della randomizzazione

- Teclistamab monoterapia
Teclistamab SC: C1 D1 e D3: 2 dosi di incremento (0.06 mg/kg e 0.3 mg/kg) seguite da dosi di trattamento (1.5 mg/Kg ) nei Giorni 5, 12 , 19
C2: dosi di trattamento (1.5 mg/kg) una volta a settimana nei Giorni 1, 8, 15 e 22
C3-6: dosi di trattamento (3 mg/kg) Q2S nei Giorni 1 e 15
C7+: dosi di trattamento Se CR/sCR (3 mg/kg) Q4S il Giorno 1, se non c'è CR/sCR  (3 mg/kg) Q2S nei Giorni 1 e 15

-PVd  
Pomalidomide Os: 4mg  Giorno 1 e 14 di ogni ciclo da 21 giorni
Bortezomib SC: 1.3 mg/m2
C1-8: giorni 1,4,8,11                                                                                                                             
C 9+: giorni 1 e 8                                                                                                                               
Desametasone Os: 20 mg/giorno (≤75 anni)
o10 mg/giorno (>75 anni)                                                                                                                     
C 1-8: giorni 1,2,4,5,8, 9, 11,12                                                                                                         
C 9 +: giorni 1,2, 8, 9                                                                                                                                                                                                                                                      
- Kd
Carfilzomib EV : 20/56 mg/m2 una volta a settimana per le prime 3 settimane di ogni ciclo nei giorni 1,8,15
Desametasone Os:  40 mg/giorno (≤75 anni) una volta a settimana giorni 1,8,15, 22 oppure se il paziente ha >75 anni si riduce a 20 mg/giorno dopo la prima settimana.

Trattamento sperimentale: 

Teclistamab SC monoterapia

Trattamento di controllo: 

PVD (pomalidomide, bortezomib, desametasone) o Kd (carfilzomib, desametasone)

Obiettivi primari dello studio: 

L'obiettivo principale di questo studio è confrontare l'efficacia della monoterapia con teclistamab (braccio A) con quello scelto dello sperimentatore tra PVd o Kd (Braccio B: PVd/Kd) sulla base della PFS.

Obiettivi secondari dello studio: 

Gli obiettivi secondari principali includono confronti di efficacia valutati in base alla percentuale di partecipanti che ottengono una CR o una risposta migliore, negatività per MRD, OS e tempo al peggioramento nel punteggio dei sintomi totali MySIm-Q.

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale S.Orsola Malpighi, Università di Bologna
Via Pietro Albertoni 15 - 40138 Bologna - BO
Istituto di Ematologia Seràgnoli

 

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI
Dipartimento di Ematologia e Onco-ematologia pediatrica

 

AOU Città della Salute e della Scienza di Torino
Corso Bramante 88 - 10126 Torino - TO
SC Ematologia U - Via Genova 3

 

Azienda Ospedaliera Santa Maria della Misericordia
Piazzale Santa Maria della Misericordia 15 - 33100 Udine - UD
Clinica Ematologica

 

Ospedale di Circolo Fondazione Macchi
Viale Luigi Borri 57 - 21100 Varese - VA
ASST Settelaghi - Ematologia

 

Centro Italia

AOU Pisana - Santa Chiara
Via Roma 67 - 56126 Pisa - PI
UO Ematologia

 

Università Campus Bio-medico
Via Álvaro del Portillo 200 - 00128 Roma - RM
UOS Day Hospital Ematologico

 

Sud Italia e isole

AOU Policlinico Paolo Giaccone
Via del Vespro 129 - 90127 Palermo - PA
Ematologia U

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2022-000928-37

Data di inserimento: 22.05.2024

Promotore

Janssen Research & Development, LLC

Principal Investigator ITALIA

Riferimento: Dr. info non disponibile

Telefono: 00000

Email: nd@nd.it

Localita: nd

 

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