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A Phase 1, First-in-Human, Open-Label Study of the Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of JNJ-67856633, an Inhibitor of MALT1, in Participants With NHL and CLL - 67856633LYM1001

Studio Clinico

Patologia: Linfomi, Neoplasie ematologiche

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: 1,

Linee di trattamento: Prima linea, Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

Ogni potenziale partecipante deve soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolato nello studio:
1. Età ≥18 anni.
2. Documentazione istologica della malattia: linfoma non-Hodgkin (LNH) a cellule B o leucemia linfocitica cronica (LLC) che richiede terapia.
- LNH a cellule B: tutti i partecipanti devono presentare malattia recidiva o refrattaria. Inoltre, devono essere soddisfatti i seguenti criteri specifici per la malattia descritti di seguito:
• Linfoma diffuso a grandi cellule B che abbia ricevuto o non sia idoneo per chemioterapia ad alto dosaggio e trapianto autologo di cellule staminali con intento curativo.
• Linfoma follicolare, linfoma della zona marginale (eccetto MALT) o macroglobulinemia di Waldenström precedentemente trattati con almeno 2 pregresse linee di terapia sistemica usando differenti regimi di trattamento con almeno 1 linea che sia un regime di combinazione contenente anticorpi anti-CD20.
• Linfoma mantellare precedentemente trattato con almeno 1 pregressa linea di terapia sistemica, incluso un regime di combinazione con anticorpi anti‐CD20, senza altre terapie approvate che sarebbero più appropriate a giudizio dello sperimentatore.
• Linfoma MALT: come clinicamente indicato, precedentemente trattato con almeno 1 linea di terapia appropriata per la malattia del soggetto, senza altre terapie approvate che sarebbero più appropriate a giudizio dello sperimentatore.
- Leucemia linfocitica cronica (LLC) o linfoma linfocitico a piccole cellule (SLL): recidivo o refrattario con almeno 2 precedenti linee di terapia sistemica usando regimi di trattamento diversi.
Per l'arruolamento nella Parte 2 dello studio:
- LNH a cellule B: oltre ai requisiti di cui sopra, i partecipanti devono presentare una malattia misurabile come definita dagli appropriati criteri di risposta della malattia. Le coorti specifiche presenteranno tumori maligni con stato mutazionale di interesse, come determinato dallo sponsor, in base ai risultati della biopsia tumorale d’archivio (o fresca) ottenuta allo screening e come riportato dal centro di sperimentazione.
- LLC o SLL: i partecipanti devono 1) avere malattia recidiva o refrattaria, 2) avere malattia misurabile, 3) aver ricevuto almeno 2 linee precedenti di terapia sistemica utilizzando regimi di trattamento diversi e 4) aver ricevuto in precedenza almeno 1 inibitore della Bruton tirosin chinasi (BTKi).
3. Stato di validità generale (Performance Status) secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di Grado 0 o 1.
4. I parametri ematologici di laboratorio devono rientrare nei seguenti intervalli (i valori devono essere rilevati senza trasfusioni o fattori di crescita per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio):
a. Emoglobina ≥8 g/dl
b. Piastrine ≥75×109/l (≥50×109/l per i pazienti con coinvolgimento documentato del midollo osseo da parte della malattia, arruolati nelle coorti di espansione di farmacocinetica/farmacodinamica e nella Parte 2 dello studio)
c. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0×109/l (≥0,75×109/l per i pazienti con coinvolgimento documentato del midollo osseo da parte della malattia, arruolati nelle coorti di espansione di farmacocinetica/farmacodinamica e nella Parte 2 dello studio)
5. I parametri di laboratorio di biochimica clinica devono rientrare nel seguente intervallo:
a. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), ≤2,5 volte il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN), o <4 volte l’ULN se il paziente presenta un coinvolgimento epatico documentato da parte della malattia
b. Bilirubina sierica totale ≤1,5 volte l’ULN
c. Clearance della creatinina calcolata o misurata ≥40 ml/min/(1,73 m2)
6. Parametri cardiaci entro il seguente intervallo: intervallo QT corretto (intervalli QTc corretti utilizzando la formula di Fridericia [QTcF]) ≤480 millisecondi in base alla media delle valutazioni in triplicato eseguite a non più di 5 minuti di distanza (±3 minuti).
7. Le donne in età fertile devono presentare una gonadotropina corionica β-umana sierica altamente sensibile negativa allo screening e prima della prima dose del farmaco dello studio e fino a 30 giorni dopo l’ultima dose.
8. Le donne devono:
a. Non essere potenzialmente fertili
b. Essere potenzialmente fertili e:
– utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e preferibilmente indipendente dall’utente (tasso di fallimento <1% all’anno se usato in modo costante e corretto) e accettare di continuare ad utilizzare un metodo altamente efficace durante l’assunzione del farmaco dello studio e fino a 30 giorni dopo l’ultima dose.
9. Oltre al metodo contraccettivo altamente efficace, indipendente dall’utente, è necessario un preservativo maschile o femminile con o senza spermicida, ad es. preservativo con schiuma / gel / pellicola / crema / supposta spermicida. Il preservativo maschile e quello femminile non devono essere usati insieme (a causa del rischio di fallimento con attrito).
10. Gli uomini devono indossare un preservativo quando svolgono qualsiasi attività che consenta il passaggio dell’eiaculato a un’altra persona. I partecipanti di sesso maschile devono inoltre essere informati del beneficio per una partner di sesso femminile di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace in quanto il preservativo può rompersi o avere fuoriuscite.
11. Le donne devono acconsentire a non donare ovuli (oociti, ovociti) per finalità di riproduzione assistita durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l’ultima somministrazione di farmaco dello studio.
12. Gli uomini devono acconsentire a non donare sperma per finalità riproduttive durante lo studio e per un minimo di 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco dello studio.
13. Deve essere disposto/a e in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificati nel presente protocollo.
14. Per l'arruolamento nella Parte 2 dello studio: la disponibilità del tessuto tumorale è richiesta al basale, a meno che non sia clinicamente controindicato.
15. Deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) che indichi che comprende l’obiettivo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto/a a partecipare allo studio. Il consenso deve essere ottenuto prima dell’inizio di qualsiasi test o procedura correlata allo studio che non faccia parte dello standard di cura per la malattia del/la partecipante.

Criteri di esclusione: 

Il/La potenziale partecipante che soddisfi uno qualsiasi dei seguenti criteri sarà escluso/a dalla partecipazione allo studio:
1. Coinvolgimento attivo noto del sistema nervoso centrale (SNC) per le coorti di incremento della dose e per specifiche coorti di espansione, come determinato dallo Study Evaluation Team (SET).
2. Precedente trapianto di organi solidi.
3. Uno dei seguenti:
• Che abbia ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali ≤3 mesi prima della prima dose del farmaco dello studio.
• Precedente trattamento con trapianto allogenico di cellule staminali ≤6 mesi prima della prima dose del farmaco dello studio, evidenza di malattia del trapianto contro l’ospite (graft versus host disease) o necessità di terapia immunosoppressiva.
4. Anamnesi di tumore maligno (diverso dalla malattia oggetto dello studio nella coorte a cui è assegnato il partecipante) entro 1 anno prima della prima somministrazione del farmaco dello studio. Fanno eccezione i carcinomi squamosi e basali cutanei e il carcinoma in situ della cervice, o tumori maligni che, a giudizio dello sperimentatore in concordanza con il responsabile del monitoraggio medico dello sponsor, sono considerati guariti o con un rischio minimo di recidiva entro 1 anno prima della prima dose del farmaco dello studio. Possono essere ammessi tumori maligni concomitanti che non possano progredire e/o precludere la valutazione degli endpoint dello studio, previa discussione con lo Study Responsible Physician dello sponsor.
5. Precedente trattamento con un inibitore di MALT1.
6. Allergie, ipersensibilità o intolleranze note a JNJ-67856633 o ai suoi eccipienti.
7. Precedente chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, radioterapia (con l’esclusione di radioterapia palliativa in siti limitati che non interferiscono con la valutazione della risposta sulla base di un numero sufficiente di altri siti) o trattamento con un agente antitumorale sperimentale, un farmaco sperimentale (inclusi i vaccini sperimentali) nelle 2 settimane precedenti la prima somministrazione di JNJ-67856633. Per gli agenti sperimentali di cui l’emivita è nota, deve esserci una finestra senza trattamento di almeno 2 settimane o 5 emivite.
8. Corticosteroidi >10 mg al giorno di prednisone o equivalenti:
– è consentito un breve ciclo (ovvero >10 mg al giorno di prednisone o equivalenti per meno di 7 giorni) di corticosteroidi. Sono consentiti steroidi inalatori o topici e dosi di sostituzione surrenalica ≤10 mg al giorno di prednisone o equivalenti in assenza di malattia autoimmune attiva.
– se i corticosteroidi sono stati utilizzati per trattare gli eventi avversi immuno-correlati associati alla terapia precedente, devono essere trascorsi ≥7 giorni dall’ultima dose di corticosteroidi.
9. Malattia autoimmune attiva negli ultimi 2 anni che richiede farmaci immunosoppressori sistemici (ovvero corticosteroidi cronici, metotrexato o tacrolimus).
10. Le tossicità da precedenti terapie antitumorali devono essersi risolte ai livelli basali o al Grado 1 o inferiore, ad eccezione dell’alopecia e della neuropatia periferica.
11. Anamnesi di malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro i 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco dello studio, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
a. Infarto del miocardio
b. Angina grave o instabile
c. Aritmie cardiache clinicamente significative
d. Ipertensione non controllata (persistente): pressione arteriosa sistolica >159 mmHg; pressione arteriosa diastolica >99 mmHg
e. Ictus o attacco ischemico transitorio
f. Eventi tromboembolici venosi (ovvero, embolia polmonare) entro 1 mese prima della prima dose del farmaco dello studio; la trombosi venosa profonda non complicata (Grado ≤2) non è considerata un criterio di esclusione.
g. Insufficienza cardiaca congestizia (classe III-IV della New York Heart Association)
h. Pericardite o versamento pericardico clinicamente significativo
i. Miocardite
j. Endocardite
12. Compromissione polmonare clinicamente significativa, in particolare la necessità di ossigeno supplementare per mantenere un’ossigenazione adeguata.
13. Incapacità di deglutire capsule o compresse o sindrome da malassorbimento, malattia che influisce significativamente sulla funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell’intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa oppure ostruzione intestinale parziale o completa. In caso sussista una qualsiasi di queste condizioni, il centro di sperimentazione deve discuterne con lo sponsor per determinare l’idoneità del partecipante.
14. Evidenza di infezione fungina sistemica attiva virale, batterica o non controllata che richieda un trattamento parenterale nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco dello studio.
15. Risultato positivo noto del test per il virus dell’immunodeficienza umana o sindrome da immunodeficienza acquisita, a meno che la carica virale sia non rilevabile e la conta dei CD4 sia superiore a 200 con terapia antiretrovirale altamente attiva stabile (Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART).
16. Epatite B attiva o cronica o infezione da epatite C.
L’infezione da epatite B è definita da un test positivo per l’antigene di superficie dell’epatite B (Hepatitis B surface Antigen, HBsAg) o negativo per HBsAg e positivo per anticorpi anti-antigene core dell’epatite B (HBc) con o senza anti-HBs.
I partecipanti HBsAg-negativi, anti-HBc negativi e anti-HBs positivi possono essere inclusi se il test dell’acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell’epatite B (Hepatitis B Virus, HBV) è negativo (solitamente indica una precedente vaccinazione).
L’infezione da epatite C è definita da positività per l’acido ribonucleico (RNA) del virus dell’epatite C (Hepatitis C Virus, HCV).
17. Trauma o intervento di chirurgia maggiore (ad es., che richiede anestesia generale) nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco dello studio. Nota: sono ammessi/e i/le partecipanti con procedure chirurgiche in programma da condurre in anestesia locale.
18. Qualsiasi grave condizione medica o psichiatrica sottostante (ad es. abuso di alcol o droghe), demenza o stato mentale alterato o qualsiasi problema che comprometterebbe la capacità del partecipante di ricevere o tollerare il trattamento programmato presso il centro sperimentale, di comprendere il consenso informato o che, a giudizio dello sperimentatore, possa controindicare la partecipazione del partecipante allo studio o confondere le valutazioni specificate dal protocollo o i risultati dello studio.
19. Gravidanza o allattamento, o pianificazione di una gravidanza durante la partecipazione a questo studio o nei 30 giorni successivi all’assunzione dell’ultima dose del farmaco dello studio.
20. Pianificazione di procreare durante l’arruolamento in questo studio o nei 90 giorni successivi all’ultima dose del farmaco dello studio.
21. Necessità di un farmaco proibito che non può essere interrotto o sostituito o temporaneamente interrotto durante lo studio.

Schema di trattamento: 

JNJ-67856633 sarà somministrato per via orale.

Nella Parte 1 dello studio, di incremento della dose, la somministrazione di JNJ-67856633 inizierà con una dose iniziale di 50 mg. I livelli di dosaggio successivi saranno determinati dallo sponsor utilizzando una strategia adattativa di incremento della dose, basata su tutti i dati disponibili di sicurezza, farmacocinetica e sui biomarcatori.

Nella Parte 2 dello studio, di espansione della coorte, i partecipanti assumeranno JNJ-67856633 al/ai dosaggio/i raccomandato/i per la Fase 2 (RP2D) determinato/i nella Parte 1 dello studio.

Lo schema di dosaggio e la frequenza dipenderanno dal livello di dose e dalla coorte a cui il partecipante sarà assegnato.

Esempi di programma di somministrazione / frequenza possono essere:
• Assunzione della dose prescritta una volta al giorno;
• Assunzione della dose prescritta due volte al giorno.

Lo sponsor potrebbe valutare programmi di somministrazione alternativi sulla base dei dati emergenti e se clinicamente indicato.

I soggetti che parteciperanno a questa sperimentazione in Italia saranno arruolati nella Parte 2 dello studio, di espansione della coorte.
Attualmente, il dosaggio raccomandato di JNJ-67856633 per la Fase 2 (RP2D), determinato nella Parte 1 dello studio, è di 300 mg una volta al giorno.

Trattamento sperimentale: 

JNJ-67856633, un inibitore della proteina di traslocazione 1 nel linfoma del tessuto linfoide associato alla mucosa (MALT1)

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

• Parte 1 dello studio (espansione della dose): Determinare il/i dosaggio/i raccomandato/i per la Fase 2 (RP2D) o la dose massima tollerata (MTD) di JNJ-67856633 in partecipanti con linfoma non-Hodgkin (LNH) a cellule B e leucemia linfocitica cronica (LLC) recidivi/refrattari.
• Parte 2 dello studio (espansione della coorte): Valutare la sicurezza di JNJ-67856633 al/ai dosaggio/i raccomandato/i per la Fase 2 (RP2D) in partecipanti con linfoma non-Hodgkin (LNH) a cellule B e leucemia linfocitica cronica (LLC) recidivi/refrattari.

Obiettivi secondari dello studio: 

• Valutare la farmacocinetica di JNJ-67856633.
• Valutare la farmacodinamica di JNJ-67856633.
• Valutare l'attività clinica preliminare di JNJ-67856633 in partecipanti con linfoma non-Hodgkin (LNH) a cellule B e leucemia linfocitica cronica (LLC) recidivi/refrattari.

Note generali: 

Linea di trattamento:
• Per linfoma diffuso a grandi cellule B: 2° linea o più, oppure 1° linea se il soggetto non è idoneo per chemioterapia ad alto dosaggio e trapianto autologo di cellule staminali con intento curativo.
• Per linfoma follicolare, linfoma della zona marginale (eccetto MALT) o macroglobulinemia di Waldenström: 3° linea.
• Per linfoma mantellare: 2° linea.
• Per linfoma MALT: 2° linea.
• Per leucemia linfocitica cronica (LLC) e linfoma linfocitico a piccole cellule (SLL): 3° linea.

Data di inizio dell'arruolamento: 21.09.2021

Data di fine dell'arruolamento: 22.08.2022

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale S.Orsola Malpighi, Università di Bologna
Via Pietro Albertoni 15 - 40138 Bologna - BO
Unità Operativa di Ematologia – Pad. 8.

 

Ospedale Niguarda Ca' Granda
Piazza dell'Ospedale Maggiore 3 - 20162 Milano - MI
S.C. Ematologia

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2018-003549-40

Data di inserimento: 28.10.2021

Data di aggiornamento: 18.05.2022

Promotore

Janssen Research & Development, LLC

Principal Investigator ITALIA

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna - IRCCS (Unità Operativa di Ematologia – Pad. 8)

Riferimento: Dr. Info non disponibilie

Telefono: 00000

Email: nd@nd.it

Localita: Bologna

 

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