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A Phase 2 Study of Daratumumab Subcutaneous (Dara-SC) Administration in Combination with Carfilzomib and Dexamethasone (DKd) Compared with Carfilzomib and Dexamethasone (Kd) in Participants with Multiple Myeloma who have been Previously Treated with Daratumumab Intravenous (Dara-IV) to Evaluate Daratumumab Retreatment - 54767414MMY2065

Studio Clinico

Patologia: Mieloma

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: II Randomizzato

Linee di trattamento: Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

Per essere arruolati nello studio i potenziali pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:
1. Età non inferiore a 18 anni;
2. Diagnosi di mieloma multiplo documentata, secondo quanto definito dai seguenti criteri:
• Diagnosi di mieloma multiplo in base ai criteri diagnostici del Gruppo di lavoro internazionale sul mieloma (IMWG)
• Malattia misurabile allo screening definita secondo uno qualsiasi dei seguenti criteri:
- Livello sierico di proteina M ≥1,0 ​​g/dL nei partecipanti con immunoglobulina di tipo G (IgG), o livello sierico di proteina M ≥0,5 g/dL nei partecipanti con tipo non IgG, o livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore; oppure
- Mieloma multiplo a catene leggere senza proteina M misurabile nel siero o nelle urine: catene leggere libere di immunoglobuline sieriche ≥10 mg/dL e rapporto anomalo tra catene leggere e immunoglobuline kappa lambda sieriche
3. Raggiungimento di una risposta (risposta parziale [PR] o migliore secondo i criteri IMWG) alla terapia endovenosa contenente daratumumab e una durata della risposta non inferiore a quattro mesi;
4. Documentata malattia recidivante o refrattaria all’ultima linea di trattamento, definita secondo uno dei seguenti criteri:
• Malattia recidivante: risposta iniziale al trattamento precedente, seguita da progressione di malattia (PD) confermata secondo i criteri IMWG> 60 giorni dopo la fine del trattamento.
• Malattia refrattaria: riduzione <25% della proteina M o PD confermata dai criteri IMWG, durante il trattamento precedente o ≤60 giorni dopo la fine del trattamento.
5. Somministrazione di 1 o 2 linee di trattamento precedenti, una delle quali contenente daratumumab per via endovenosa (Dara-EV), e aver completato Dara-EV almeno 3 mesi prima della randomizzazione;
6. Punteggio performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0, 1 o 2;
7. Valori degli esami di laboratorio che soddisfino i seguenti criteri durante la fase di screening:
a) Emoglobina ≥ 8 g/dL (≥5 mmol/L) (senza precedente trasfusione di globuli rossi entro 7 giorni prima dell'esame di laboratorio; è consentito l'uso di eritropoietina umana ricombinante);
b) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L (è consentito l'uso precedente di fattore ricombinante umano di stimolazione delle colonie di granulociti [G-CSF] ma non nei 7 giorni precedenti l'esame di laboratorio);
c) Conta piastrinica ≥ 75 × 109/L per i partecipanti nei quali <50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule, oppure, una conta piastrinica ≥50 × 109/L. Le trasfusioni non sono consentite entro 7 giorni dall'esame per ottenere la conta piastrinica minima.
d) aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × limite superiore di normalità (ULN);
e) alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN;
f) bilirubina totale ≤1,5 × ULN; tranne nei partecipanti con bilirubinemia congenita, come la sindrome di Gilbert (nel qual caso è richiesta la bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN);
g) clearance della creatinina stimata (CrCl) ≥20 mL / min per 1,73 m2. CrCl da calcolare utilizzando la formula stimata della velocità di filtrazione glomerulare Modifica della dieta nelle malattie renali (MDRD);
h) calcio sierico corretto per l'albumina ≤14 mg / dL (≤3,5 mmol / L) o calcio ionizzato libero ≤6,5 mg / dL (≤1,6 mmol / L)
8. Le donne in età fertile devono impegnarsi ad astenersi in modo continuo dai rapporti sessuali eterosessuali o ad utilizzare simultaneamente 2 metodi contraccettivi affidabili: un metodo altamente efficace di contraccezione (legatura delle tube, dispositivo intrauterino, ormonale [pillola anticoncezionale, iniezioni, cerotti ormonali, anelli o impianti vaginali] o vasectomia del partner) e un metodo contraccettivo efficace aggiuntivo (profilattico maschile in lattice o preservativo sintetico, diaframma o cappuccio cervicale). Non si può escludere una riduzione dell'efficacia dei contraccettivi orali durante il trattamento con carfilzomib. Inoltre, a causa dell'aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi associati a carfilzomib, le donne devono evitare l'uso di contraccettivi ormonali associati a un rischio di trombosi durante il trattamento con carfilzomib. Le donne in età fertile che usano contraccettivi orali o un metodo contraccettivo ormonale associato a un rischio di trombosi devono passare ad un metodo alternativo di contraccezione altamente efficace. La contraccezione deve iniziare con l'inizio del trattamento in studio e continuare per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. Una contraccezione affidabile è indicata anche laddove vi è una storia di infertilità, a meno che non sia dovuta ad isterectomia.
I soggetti di sesso fimminile devono accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per un periodo di 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di qualsiasi componente del trattamento in studio.
I soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con donne in età fertile o con donne in gravidanza devono sempre utilizzare un preservativo in lattice o sintetico durante lo studio e per 3 mesi dopo aver interrotto il trattamento in studio (anche dopo una vasectomia riuscita).
I soggetti di sesso maschile con potenziale riproduttivo non devono donare sperma durante lo studio o per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
9. Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero o urine negativo allo screening entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio (randomizzazione).
10. Ogni partecipante deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio e indicando di accettare volontariamente la partecipazione allo studio. I partecipanti devono essere disposti e in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificati in questo studio, come indicato nell'ICF.

Criteri di esclusione: 

Saranno esclusi dallo studio i potenziali pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri:
1. Precedente trattamento con Daratumumab sottocute (SC).
2. Precedente trattamento con carfilzomib.
3. Precedente trattamento con daratumumab negli ultimi 3 mesi prima dell'ingresso nello studio (randomizzazione).
4. Interruzione di Daratumumab endovena (EV) a causa di un evento avverso correlato a daratumumab.
5. Anamnesi di tumore maligno (diverso dal mieloma multiplo), eccetto casi in cui tutti i trattamenti di tale neoplasia siano stati completati almeno 2 anni prima del consenso allo studio e i casi in cui il paziente non abbia alcuna evidenza di malattia. Ulteriori eccezioni sono i carcinomi a cellule squamose e basocellulari della pelle e il carcinoma in situ della cervice, o della mammella, o altre lesioni non invasive, che a parere del medico di studio, in collaborazione con il team medico dello sponsor, sono considerate guarite, con rischio minimo di recidiva entro 3 anni.
6. Allergie, ipersensibilità o intolleranza a daratumumab, ialuronidasi, mAb, proteine ​​umane o loro eccipienti o sensibilità nota ai prodotti derivati ​​dai mammiferi. Storia nota di allergia al Captisol (un derivato della ciclodestrina utilizzato per solubilizzare carfilzomib).
7. Controindicazioni all'uso di qualsiasi componente dei regimi di trattamento della colonna vertebrale, secondo le linee guida locali.
8. Pazienti che hanno ricevuto un intervento sperimentale (compresi i vaccini sperimentali) o che hanno utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo, entro 4 settimane prima della randomizzazione (ad eccezione dei trattamenti sperimentali anti-mieloma, che non possono essere stati eseguiti entro, o 2 settimane dalla data di randomizzazione o entro 5 emivite PK del trattamento assunto dalla data di randomizzazione, qualunque sia il periodo più lungo tra i due).
9. Gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante lo studio o entro 3 mesi dall'ultima dose di trattamento dello studio.
10. Pianificare di concepire un figlio durante lo studio o entro 3 mesi dall'ultima dose di trattamento dello studio.
11. Qualsiasi condizione secondo la quale, a parere del medico di studio, la partecipazione allo studio non sarebbe nel migliore interesse del partecipante (ad esempio, ne potrebbe compromettere il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate e richieste dallo studio.
12. Aver ricevuto un trammento anti-mieloma entro, o 2 settimane dalla data di randomizzazione o entro 5 emivite PK del trattamento assunto dalla data di randomizzazione, qualunque sia il periodo più lungo tra i due. L'unica eccezione è l'uso di emergenza di un breve ciclo di corticosteroidi (equivalente a desametasone 40 mg/giorno per un massimo di 4 giorni) fino a 21 giorni prima del trattamento.
13. Aver ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali entro 12 settimane prima della data di randomizzazione, o precedente trapianto allogenico di cellule staminali (indipendentemente dalla tempistica).
14. Aver pianificato di sottoporsi a un trapianto di cellule staminali prima della progressione della malattia.
15. Radioterapia focale entro 14 giorni prima della randomizzazione,ad eccezione della radioterapia palliativa per la gestione sintomatica ma non del plasmocitoma extramidollare misurabile. La radioterapia entro 14 giorni prima della randomizzazione su plasmocitoma extramidollare misurabile non è consentita anche nel contesto di cure palliative per la gestione sintomatica.
16. Segni clinici di coinvolgimento meningeo del mieloma multiplo.
17. Avere una delle seguenti patologiei:
a) La broncopneumopatia cronica ostruttiva nota (BPCO) con FEV1 <50% del normale previsto. Si noti che il test FEV1 è richiesto anche per i partecipanti sospettati di avere la BPCO e i partecipanti devono essere esclusi se il FEV1 è <50% del normale previsto.
b) Noto asma persistente moderato o grave, o una storia di asma negli ultimi 2 anni, o asma corrente e incontrollato di qualsiasi classificazione (i partecipanti che attualmente presentano asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato, sono autorizzati a partecipare allo studio.)
18. Se il partecipante è:
a) sieropositivo all'HIV (virus dell'immunodeficienza umana)
b) sieropositivo all'HBV (Epatite B definita da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). I soggetti con infezione risolta (ovvero soggetti HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene core dell'epatite B [anti-HBc] e/o per gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [anti-HBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando il test della PCR dei livelli di DNA del virus dell'epatite B (HBV). Saranno esclusi coloro che risultano positivi alla PCR. ECCEZIONE: soggetti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione contro l'HBV (positività anti-HBs come unico marker sierologico) e una storia nota di precedente vaccinazione contro l'HBV, non devono essere testati per HBV DNA mediante PCR.
c) sieropositivo all'HCV (Epatite C) eccetto nel contesto di una risposta virologica sostenuta [SVR], definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale.
19. Condizione medica o psichiatrica concomitante (Es. Infezione sistemica attiva, diabete non controllato, malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta, ipertensione polmonare) che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio o che, a parere del medico dello studio, costituirebbe un pericolo per il participante.
20. Ipertensione non controllata, definita come una pressione sanguigna sistolica media> 159 mmHg o diastolica> 99 mmHg nonostante un trattamento ottimale (misurata secondo le linee guida dell'Associazione Europea Ipertensione/Assocuazione Europea Cardiologia 2013).
21. Cardiopatia clinicamente significativa, tra cui:
• Infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la data di randomizzazione, o malattia/condizione instabile o incontrollata correlata o che influisce sulla funzione cardiaca (ad es. Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, Classe III-IV della New York Heart Association).
• Aritmia cardiaca non controllata (Grado 2 o superiore secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi [NCI-CTCAE] versione 4.03 del National Cancer Institute) o anomalie clinicamente significative dell'elettrocardiogramma (ECG).
• Ecocardiogramma transtoracico o scansione MUGA che mostra una frazione di eiezione ventricolare sinistra <40%.
22. Malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento dei farmaci orali.
23. Sindrome mielodisplastica, leucemia plasmacellulare (> 2,0 × 109 / L plasmacellule circolanti per differenziale standard) o macroglobulinemia di Waldenström o sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina M e alterazioni cutanee) o amiloidosi.
24. Pazienti non in grado di rispettare il protocollo di studio, ad es. a causa di alcolismo, dipendenza da droghe o disturbo psicologico, che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio o che, a parere del medico dello studio, non sarebbe nel miglior interesse del participante.
25. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima della randomizzazione, o se il paziente non si è completamente ripreso da un intervento chirurgico precedente, o ha pianificato un intervento chirurgico maggiore durante il periodo in cui il paziente dovrebbe partecipare allo studio o entro 2 settimane dall'ultima dose di somministrazione dell'intervento in studio. La cifoplastica o la vertebroplastica non sono considerati interventi chirurgici maggiori. Nota: possono partecipare pazienti i con procedure chirurgiche pianificate da condurre in anestesia locale.
26. Plasmaferesi entro 28 giorni prima della randomizzazione. Versamenti pleurici che richiedono toracentesi entro 14 giorni prima della randomizzazione. Ascite che richiede paracentesi entro 14 giorni prima della randomizzazione. Neuropatia di grado 3 o peggiore entro 14 giorni prima della randomizzazione.
27. Cirrosi epatica.
28. Intolleranza all'idratazione dovuta a preesistente insufficienza polmonare o cardiaca.

Schema di trattamento: 

Braccio A (Kd): Carfilzomib EV Giorno 1 del Ciclo 1: 20 mg/m2; Giorni 8 e 15 del Ciclo 1: 70 mg/m2; Giorni 1, 8 e 15 dei Cicli 2+: 70 mg/m2; Desametasone: 40 mg una volta alla settimana.
Braccio B (Dara SC + Kd): Daratumumab SC: 1800 mg Cicli 1-2: una volta alla settimana; Cicli 3-6: una volta ogni 2 settimane; Cicli 7+: una volta ogni 4 settimane; Stesso schema di Kd utilizzato nel Braccio A

Trattamento sperimentale: 

Daratumumab somministrato per via sottocutanea (Dara-SC) in associazione con Carfilzomib e Desametasone (DKd).

Trattamento di controllo: 

Carfilzomib e Desametasone (Kd).

Obiettivi primari dello studio: 

L’obiettivo primario è confrontare l’efficacia (tasso di risposta parziale molto buona [VGPR] o migliore, come risposta migliore secondo la definizione dei criteri IMWG [International Myeloma Working Group]) di Dara SC in associazione con Kd rispetto all’efficacia di Kd in soggetti con mieloma multiplo recidivante refrattario precedentemente esposti a daratumumab per via endovenosa (Dara-EV) per valutare il ritrattamento con daratumumab.

Obiettivi secondari dello studio: 

• Descrivere ulteriormente l’efficacia (sopravvivenza libera da progressione [PFS], sopravvivenza globale [OS], tasso di risposta globale [ORR], tasso di risposta completa [CR] o risposta completa rigorosa [sCR]) di Dara SC in associazione con Kd
• Valutare il tasso di negatività per la malattia minima residua (MRD) e la durata dello stato di negatività per la MRD
• Valutare il profilo di sicurezza di Dara SC in associazione con Kd
• Stabilire il tempo che intercorre tra la fine del trattamento dello studio e l’inizio del trattamento successivo
• Valutare la farmacocinetica (PK) di Dara SC
• Determinare l’immunogenicità di daratumumab e della ialuronidasi umana ricombinante PH20 (rHuPH20).

Data di inizio dell'arruolamento: 17.07.2019

Data di fine dell'arruolamento: 07.04.2022

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale Papa Giovanni XXIII Bergamo
Piazza OMS 1 - 24127 Bergamo - BG
UO Ematologia

 

Ospedale S.Orsola Malpighi, Università di Bologna
Via Pietro Albertoni 15 - 40138 Bologna - BO
Istituto di Ematologia Seràgnoli - UOSD Ematologia

 

IRCCS - IRST
Via P. Maroncelli 40 - 47014 Meldola - FC
UO di Oncologia Medica

 

IRCCS A.O.U. San Martino - IST
Largo Rosanna Benzi 10 - 16132 Genova - GE
UO Ematologia

 

AO Ospedale Civile di Legnano
Via Papa Giovanni Paolo II - 20025 Legnano - MI
UOC Ematologia

 

Ospedale Niguarda Ca' Granda
Piazza dell'Ospedale Maggiore 3 - 20162 Milano - MI
UO Ematologia

 

A.O.U. “ Maggiore della Carità”
Corso Mazzini 18 - 28100 Novara - NO
SCU Ematologia

 

IRCCS Policlinico San Matteo
Viale Golgi 19 - 27100 Pavia - PV
UO Ematologia

 

Centro Italia

AOU Careggi
Largo Brambilla 3 - 50134 Firenze - FI
SOD Ematologia

 

AOU Policlinico Tor Vergata
Viale Oxford 81 - 00133 Roma - RM
UOC Oncoematologia

 

Fondazione Policlinico A. Gemelli
Largo Agostino Gemelli 8 - 00168 Roma - RM
UO Ematologia

 

Ospedale Nuovo regina Margherita
Via Morosini 30 - 00153 Roma - RM
ASL Roma 1 - UOSD Ematologia

 

Università La Sapienza Policlinico Umberto I
Viale del Policlinico 155 - 00161 Roma - RM
UO Ematologia - Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione

 

AO S. Maria Terni
Via Tristano di Joannuccio 1 - 05100 Terni - TR
SC Oncoematologia

Telefono: 0744205971
Email: oncoematologia@aospterni.it

 

Sud Italia e isole

IRCCS Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza
Viale Cappuccini 1 - 71013 San Giovanni Rotondo - FG
UO Ematologia

 

AO “V. Cervello”
Via Trabucco 180 - 90146 Palermo - PA
UOC Ematologia a indirizzo oncologico

 

Casa di Cura La Maddalena
Via San Lorenzo Colli 312/d - 90146 Palermo - PA
UO Oncoematologia e TMO

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2018-004185-34

Data di inserimento: 11.05.2021

Promotore

Janssen Research & Development, LLC

Principal Investigator ITALIA

Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII, Bergamo

Riferimento: Dr. Non disponibile

Telefono: 00000

Email: nd@nd.it

Localita: Bergamo

 

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