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A Phase 3 Randomized, Open Label, Multicenter Study of Isatuximab (SAR650984) in Combination With Lenalidomide and Dexamethasone Versus Lenalidomide and Dexamethasone in Patients With High-risk Smoldering Multiple Myeloma - EFC15992 (ITHACA)

Studio Clinico

Patologia: Mieloma

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: III

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

1. Il partecipante deve avere almeno 18 anni, o aver raggiunto la maggiore età legale del Paese in cui questa sia maggiore di 18 anni, al momento della firma del consenso informato.
2. A01. Partecipante a cui viene diagnosticato entro 5 anni SMM (secondo i criteri IMWG, Appendice 5 [sezione 10.5]) definito come:
    - proteina M sierica ≥ 30 g/L o proteina M urinaria ≥ 500 mg per 24 ore o entrambe;
    - e/o BMPC dal 10% a <60%;
    - e assenza di eventi che definiscono un mieloma o altre condizioni correlate.
3. A01. SMM ad alto rischio comprendente almeno 2 di 3 delle anomalie seguenti, in base ai risultati del laboratorio centrale ottenuti allo screening:
    - Picco M del siero > 20 g/L
    - Rapporto FLC coinvolte/non coinvolte nel siero > 20
    - BMPC > 20%
O presenza di BMPC ≥ 10% in base ai risultati del laboratorio centrale ottenuti allo screening e almeno uno dei seguenti:
    - Proteina M sierica ≥ 30 g/L (se Iga, Iga ≥ 20 g/L) in base ai risultati del laboratorio centrale ottenuti allo screening.
    - Rapporto FLC coinvolte/non coinvolte nel siero ≥ 8 (ma ≤ 100) in base ai risultati del laboratorio centrale ottenuti allo screening.
    - Immunofenotipo PC anomalo (≥ 95% dei BMPC è clonale) e riduzione di ≥ 1 dell'isotipo di Ig non coinvolte, confermati sui dati del laboratorio centrale ottenuti allo screening (solo IgG, saranno considerate IgA e IgM).
    - Aumento progressivo del livello di proteina M sierica (tipo di SMM in evoluzione) definito come aumento della proteina M sierica ≥10% negli ultimi 12 mesi prima dell’arruolamento nella fase 3 di run-in di sicurezza/randomizzazione. Tale aumento deve essere coerente da un campione all’altro (ovvero, non devono essere osservate riduzioni tra i 2 valori aumentati di proteina M sierica valutata localmente) e il profilo dell’aumento coerente con il valore di laboratorio centrale ottenuto allo screening.
4. Stato di validità ECOG 0 o 1 o 2.
5. A01. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 μL (1 ×109 /L). Non è consentito l’utilizzo di alcun fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) per raggiungere questo valore prima del periodo di screening.
6. A01. Piastrine ≥ 50.000/μL (50 × 109/L (non è consentito trasfondere un partecipante nelle 2 settimane precedenti la conta piastrinica dello screening per raggiungere questo livello).
7. Bilirubina totale ≤ 3 mg/dl (eccetto la sindrome di Gilbert, in cui la bilirubina diretta deve essere ≤ 5 mg/dl).
8. Alanina aminotransferasi ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN), aspartato aminotransferasi ≤ 3 volte l’ULN.
9. Maschile o femminile
    A) Partecipanti di sesso maschile: Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione come descritto nell’Appendice 4 Sezione 10.4 del presente protocollo per almeno ≥ 4 settimane prima dell’inizio del trattamento dello studio, durante il trattamento (comprese le interruzioni della dose) e fino a 28 giorni dopo l’ultima somministrazione di lenalidomide o 5 mesi dopo l’ultima somministrazione di isatuximab, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
    B) Partecipanti di sesso femminile: Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedere l’Appendice 4 [sezione 10.4]), non sta allattando e presenta almeno una delle seguenti condizioni:
        - Non è una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell’Appendice 4 (sezione 10.4)
OPPURE
        - Una WOCBP che accetta di seguire la guida alla contraccezione nell’Appendice 4 (sezione 10.4) per almeno ≥ 4 settimane prima dell’inizio del trattamento dello studio, durante il trattamento (comprese le interruzioni della dose) e fino a 28 giorni dopo l’ultima somministrazione di lenalidomide o 5 mesi dopo l’ultima somministrazione di isatuximab, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo e astenersi dal donare ovociti durante questo periodo.
10. In grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nell’Allegato 1 (sezione 10.1.2) del protocollo che comprende l’aderenza ai requisiti e alle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione: 

1. A01. Evidenza di uno qualsiasi dei seguenti criteri CRAB o degli eventi che definiscono il mieloma (SLiM CRAB) descritti di seguito (attribuibili al coinvolgimento dei partecipanti in termini di SMM):
    a) Aumento dei livelli di calcio: Calcio sierico corretto > 1 mg/dl al di sopra dell’ULN o > 11 mg/dl.
    b) Insufficienza renale: determinata da GFR < 40 ml/minuto/1,73 m² (formula della modifica della dieta nella malattia renale [MDRD]) o creatinina sierica > 2 mg/dl.
    c) Non è consentito il supporto trasfusionale per l’anemia (emoglobina 2 g/dl inferiore al limite inferiore del normale o < 10 g/dl o entrambi) o il trattamento concomitante con agenti stimolanti eritropoietina.
    d) ≥ 1 lesione litica ossea.
    e) BMPC ≥ 60%.
    f) Rapporto FLC coinvolte/non coinvolte nel siero ≥ 100.
    g) WB-RM o PET-TC con più di 1 lesione focale (> 5 mm di diametro mediante RM).
2. A01. Amiloidosi AL (catena leggera amiloide) sistemica primaria, MGUS, mieloma non sintomatico a rischio standard, plasmocitoma dei tessuti molli e mieloma sintomatico.
3. Infezione non controllata nei 28 giorni precedenti la randomizzazione nella fase 3 o nella prima somministrazione del trattamento dello studio nella fase di run-in di sicurezza.
4. A01. Malattia cardiaca o malattia vascolare clinicamente significativa, nei 3 mesi precedenti la randomizzazione, per esempio infarto del miocardio; angina instabile; rivascolarizzazione dell’arteria coronaria (per es. innesto di bypass dell’arteria coronaria, intervento coronarico percutaneo) o periferica, frazione di eiezione ventricolare sinistra <40%, insufficienza cardiaca di classe NYHA III-IV, ictus, attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, altro evento tromboembolico, aritmia cardiaca (Grado 3 o superiore secondo NCI CTCAE Versione 5.0)
5. A01. Malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o malattia da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) nota che richieda trattamento antivirale o infezione attiva da epatite A, (definita come antigene dell’epatite A positivo o IgM positiva). La sierologia dell’HIV allo screening sarà esaminata per i partecipanti tedeschi e di qualsiasi altro Paese ove richiesto in conformità alle normative locali e la sierologia dell’epatite B e C allo screening sarà esaminata per tutti i partecipanti.
6. Sindrome da malassorbimento o qualsiasi condizione che precluda significativamente l’assorbimento del lenalidomide.
7. A01. Una delle seguenti condizioni entro 3 mesi prima della randomizzazione (o prima somministrazione del trattamento dello studio nella coorte di run-in di sicurezza): ulcera peptica resistente al trattamento, esofagite o gastrite erosiva, malattia infettiva intestinale o malattia infiammatoria intestinale, diverticolite.
8. Qualsiasi condizione medica acuta grave o cronica che possa compromettere l’abilità del paziente di partecipare allo studio o interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio (per es. infezione sistemica a meno che non sia stata adottata una terapia anti-infettiva) o inabilità da parte del paziente di rispettare le procedure dello studio.
9. Trattamento ricevuto (per es. intervento chirurgico, radioterapia, farmaco) per un tumore maligno entro 3 anni dalla randomizzazione (o prima somministrazione del trattamento dello studio nella coorte di run-in di sicurezza).
10. Precedente esposizione a trattamenti approvati o sperimentali per SMM o MM (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, chemioterapie convenzionali, farmaci immunomodulatori IMiD o inibitori del proteasoma). Non è consentito l’uso concomitante di bifosfonati o dell’inibitore dell’attivatore del recettore del ligando del fattore nucleare kappa-B (RANKL) denosumab; tuttavia, i bisfosfonati precedenti o i bifosfonati somministrati EV una volta all’anno per il trattamento dell’osteoporosi sono consentiti.
11. Trattamento in corso con corticosteroidi con una dose > 10 mg di prednisone o equivalente al giorno al momento della randomizzazione (o prima somministrazione del trattamento dello studio nella coorte di run-in di sicurezza).
12. Individui ospitati presso un istituto per ragioni legali o normative, detenuti o soggetti istituzionalizzati per legge.
13. Qualsiasi normativa specifica a livello di singolo Paese che impedirebbe al partecipante di accedere allo studio.
14. A01. Tutti i partecipanti che non accettano di astenersi dal donare sangue durante il trattamento dello studio per 5 mesi dopo l’interruzione di questo trattamento dello studio.
15. Tutti i partecipanti che non accettano di mantenere il trattamento dello studio solo per uso personale.
16. Partecipanti che sono dipendenti dello sponsor o dello sperimentatore (congiuntamente con la sezione 1.61 dell’Ordinanza E6 della buona pratica clinica [GCP] del Consiglio internazionale per l’armonizzazione [ICH]).
17. Partecipanti che sono dipendenti del centro dello studio clinico o altri individui direttamente coinvolti nella conduzione dello studio o familiari stretti di tali individui.
18. Ipersensibilità a desametasone, saccarosio, istidina (come base e come sale cloridrato), boro, mannitolo e polisorbato 80 o uno qualsiasi dei componenti della terapia dello studio che non sia compatibile con un prefarmaco a base di steroidi o bloccanti del recettore H2 che impedirebbero un ulteriore trattamento con questi agenti.
19. Incapacità o riluttanza a sottoporsi alla tromboprofilassi in base alla pratica clinica locale (a eccezione dei pazienti con rischio eccessivo di sanguinamento, vedere la sezione 6.5).
20. Vaccinazione con vaccino vivo 4 settimane prima dell’inizio del farmaco dello studio. I vaccini antinfluenzali stagionali che non contengono virus vivo sono consentiti.

Numero di pazienti previsti: 

12

Schema di trattamento: 

Dopo la conferma della dose di isatuximab e dei criteri di eleggibilità, i pazienti saranno assegnati casualmente mediante una tecnologia di risposta interattiva (IRT) in rapporto 1:1 ai seguenti bracci:

1. Isatuximab in combinazione con Lenalidomide e Desametasone (braccio ILd)
• Isatuximab sarà somministrato per via endovenosa (EV) a una dose di 10 mg/kg
- il Giorno (G)1, G8, G15 e G22 durante il Ciclo 1;
- nei Giorni G1 e G15 durante i Cicli 2-12;
- il Giorno G1 durante i Cicli 13-36.
• Lenalidomide sarà somministrato per via orale (PO) a una dose di
- 25 mg/die (10 mg/die in partecipanti con velocità di filtrazione glomerulare [GFR] 30-60 ml/minuto/1,73 m2) dal G1 al G21 durante i Cicli da 1 a 9;
- 10 mg/die dal Giorno G1 a G21 ogni 28 giorni durante i Cicli da 10 a 24.
• Desametasone sarà somministrato EV solo il C1G1 e altrimenti PO a una dose di
- 40 mg (20 mg per i partecipanti ≥ 75 anni) nei Giorni G1, G8, G15 e G22 durante i Cicli da 1 a 9;
- 20 mg (10 mg per i partecipanti ≥ 75 anni) nei Giorni G1, G8, G15 e G22 durante i Cicli da 10 a 24.

2. Lenalidomide e Desametasone (braccio Ld)
Per i partecipanti nel braccio Ld:
Il periodo di trattamento per il braccio di controllo Ld è di 24 mesi.
• Lenalidomide sarà somministrato PO a una dose di
- 25 mg/die (10 mg/die nei partecipanti con GFR 30-60 ml/minuto/1,73 m2) dal G1 al G21 durante i Cicli da 1 a 9;
- 10 mg/die dal Giorno G1 a G21 ogni 28 giorni durante i Cicli da 10 a 24.
• Desametasone sarà somministrato PO a una dose di
- 40 mg (20 mg per i partecipanti ≥ 75 anni) nei Giorni G1, G8, G15 e G22 durante i Cicli da 1 a 9;
- 20 mg (10 mg per i partecipanti ≥ 75 anni) nei Giorni G1, G8, G15 e G22 durante i Cicli da 10 a 24.

Trattamento sperimentale: 

Isatuximab in combinazione con Lenalidomide e Desametasone

Trattamento di controllo: 

Lenalidomide e Desametasone

Obiettivi primari dello studio: 

- Confermare la dose raccomandata di isatuximab in combinazione con lenalidomide e desametasone in partecipanti con SMM ad alto rischio.

- Dimostrare il beneficio clinico di Isatuximab in combinazione con Lenalidomide e Desametasone nel prolungamento del PFS rispetto a Lenalidomide e Desametasone in soggetti con SMM ad alto rischio.

Obiettivi secondari dello studio: 

- Valutare il ORR
- Valutare la DOR
- Valutare la MRD nei partecipanti che ottengono una VGPR o una CR
- Valutare il tempo alla progressione diagnostica (SLiM CRAB) o al decesso
- Valutare il tempo al trattamento di prima linea per il MM
- Valutare la potenziale immunogenicità di isatuximab
- Impatto del sottotipo citogenetico anomalo sull’esito dei/delle partecipanti

Data di inizio dell'arruolamento: 20.04.2021

Data di fine dell'arruolamento: 25.11.2022

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale S.Orsola Malpighi, Università di Bologna
Via Pietro Albertoni 15 - 40138 Bologna - BO
U.O. di Ematologia - NB: Site to be open

 

IRCCS - IRST
Via P. Maroncelli 40 - 47014 Meldola - FC
S.C. Oncologia Medica - NB: Site to be open

Riferimento: Dr. Claudio Cerchione
Telefono: 0543739100
Email: claudio.cerchione@irst.emr.it

 

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI
S.C. Ematologia - NB: Site to be open

 

Istituto Clinico Humanitas Rozzano
Via Manzoni 56 - 20089 Rozzano - MI
Cancer Center - UO di Oncologia Medica ed Ematologia - NB: Site to be open

Riferimento: Prof. Carmelo Carlo Stella
Telefono: 0282244577
Email: carmelo.carlostella@humanitas.it

 

Centro Italia

Ospedale Riuniti Umberto I - Lancisi-Salesi
Via Conca 71 - 60020 Ancona - AN
Clinica Ematologica - NB: Site to be open

Riferimento: Dr. Massimo Offidani
Telefono: 0715964735
Email: Massimo.Offidani@ospedaliriuniti.marche.it

 

AO S. Maria Terni
Via Tristano di Joannuccio 1 - 05100 Terni - TR
S.C. Oncoematologia

Riferimento: Prof.ssa Anna Marina Liberati
Telefono: 3400640408
Email: am.liberati@unipg.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2019-003139-47

Data di inserimento: 29.04.2021

Promotore

Sanofi

CRO

ND

Principal Investigator ITALIA

IRCCS Istituto Clinico Humanitas- Cancer Center - UO di Oncologia Medica ed Ematologia - Rozzano (MI)

Riferimento: Prof. Carmelo Carlo Stella

Telefono: 0282244577

Email: carmelo.carlostella@humanitas.it

Localita: Rozzano (MI)

 

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