A Phase 3 Randomized Study Comparing Teclistamab in Combination With Daratumumab SC (Tec-Dara) Versus Daratumumab SC, Pomalidomide, and Dexamethasone (DPd) or Daratumumab SC, Bortezomib, and Dexamethasone (DVd) in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (64007957MMY3001)

Studio Clinico

Patologia: Mieloma

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: III

Linee di trattamento: Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

1. ≥18 anni di età.
2. Mieloma multiplo documentato come definito dai seguenti criteri:
   a. Diagnosi del mieloma multiplo secondo i criteri diagnostici IMWG
   b. Malattia misurabile allo screening come definita da uno dei seguenti elementi:
   • Livello di proteina M sierica ≥0,5 g/dL (laboratorio centrale); o
   • Livello di proteina M urinaria ≥200 mg/24 ore (laboratorio centrale); o
   • Catena leggera libera da immunoglobuline sieriche ≥10 mg/dL (laboratorio centrale) e rapporto anormale delle catene leggere libere kappa lambda delle immunoglobuline sieriche
3. Aver ricevuto da 1 a 3 linee precedenti di terapia antimieloma incluso un PI e lenalidomide.
   a. I partecipanti che hanno ricevuto solo 1 linea di precedente linea di terapia antimieloma devono essere refrattari alla lenalidomide (cioè hanno dimostrato malattia progressiva secondo i criteri IMWG
durante il trattamento o entro 60 giorni dal completamento del regime contenente lenalidomide).
4. Evidenza documentata di malattia progressiva basata sulla valutazione dello sperimentatore della risposta secondo i criteri IMWG durante o dopo l’ ultimo regime.
5. Avere un punteggio di performance status (ECOG) di 0, 1 o 2 allo screening e immediatamente prima
l'inizio della somministrazione del trattamento in studio.
6. Avere valori clinici di laboratorio che soddisfino i seguenti criteri durante lo screening
  • Emoglobina >/=7.5 g/dL (>/=4.65 mmol/L) senza precedente trasfusione di globuli rossi entro 7 giorni prima del test;
  • Piastrine>/=75×109/L nei partecipanti in cui <50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule e >/=50×109/L nei partecipanti in cui ≥50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule (senza supporto trasfusionale o agonista del recettore della trombopoietina entro 7 giorni prima del test di laboratorio)
  • Conta dei neutrofili assoluti >/= 1.0×109/L (è consentito il supporto di fattori di crescita precedenti, ma non devono essere assunti G-CSF o GM-CSF da 7 giorni e pegilato-G-CSF da 14 giorni
  • AST and ALT ≤2.5×ULN
  • eGFR ≥30 mL/min
  • Bilirubina totale ≤2.0×ULN; tranne che nei partecipanti con bilirubinemia congenita, come Sindrome di Gilbert (nel qual caso è richiesta bilirubina diretta ≤1,5×ULN)
  • Calcio sierico corretto per l'albumina: ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L) o calcio ionizzato libero ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L)
7. Una donna in età fertile deve avere un test di gravidanza negativo allo screening e di nuovo entro 24 ore dall'inizio del trattamento in studio e deve accettare di effettuare ulteriori test di gravidanza su siero o urina durante lo studio
8. Una donna deve essere:
   a. Non in età fertile, o
   b. Se potenzialmente fertile deve
   • Praticare la vera astinenza; o
  • Praticare 2 metodi contraccettivi efficaci (almeno uno deve essere un metodo altamente efficace). Per i partecipanti in età fertile e trattati con DPd nel braccio B, vedere la Sezione 6.12.3 per i dettagli in merito all’uso concomitante di prodotti contenenti estrogeni e pomalidomide.
9. Durante lo studio e per 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio una donna deve accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) o congelarli per un uso futuro, al fine di una riproduzione assistita.
10. Un uomo deve indossare un preservativo (durante qualsiasi attività che consenta il passaggio dell'eiaculato a un'altra persona) nel corso dello studio e per un minimo di 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio. Se la partner femminile è in età fertile, deve anche utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace
NOTA: Se il partecipante maschio è vasectomizzato, deve comunque indossare un preservativo, ma la sua partner non è obbligata a usare un metodo contraccettivo.
11. Un partecipante maschio deve accettare di non donare sperma ai fini della riproduzione durante lo studio e per un minimo di 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di trattamento in studio.
12. Deve essere disposto e in grado di aderire alle restrizioni sullo stile di vita specificate in questo protocollo
13. Deve firmare un ICF (o il suo rappresentante legalmente riconosciuto deve firmare) indicando che il partecipante comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disponibile a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione: 

Qualsiasi potenziale partecipante che soddisfi uno qualsiasi dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione allo studio:
1. Controindicazioni o allergie pericolose per la vita, ipersensibilità o intolleranza a qualcuno dei farmaci in studio o suoi eccipienti.
Ulteriori criteri di esclusione relativi allo studio specifico i farmaci includono:
    a. Un partecipante non è idoneo a ricevere DPd come terapia di controllo se è presente una delle seguenti condizioni:
1) Controindicazioni o allergie pericolose per la vita, ipersensibilità o intolleranza a pomalidomide
2) Malattia considerata refrattaria alla pomalidomide secondo IMWG (malattia stabile o progressione durante il trattamento o entro 60 giorni dal completamento del trattamento con pomalidomide).
    b. Un partecipante non è idoneo a ricevere DVd come terapia di controllo se è presente una delle seguenti condizioni:
1) Controindicazioni o allergie pericolose per la vita, ipersensibilità o intolleranza a bortezomib
2) Neuropatia periferica di grado 1 con dolore o neuropatia periferica di grado ≥2 come definito da NCI-CTCAE versione 5.0
3) Malattia considerata refrattaria al bortezomib secondo IMWG (malattia stabile o progressione durante il trattamento o entro 60 giorni dal completamento del trattamento con bortezomib)
4) Ha ricevuto un potente induttore del CYP3A4 (vedere paragrafo 6.12.3.3) entro 5 emivite precedenti alla randomizzazione
    c. Un partecipante non è idoneo per questo studio se è refrattario a entrambe le pomalidomide e bortezomib.
2. Ha ricevuto qualsiasi precedente terapia diretta su BCMA.
3. Ha una malattia considerata refrattaria a un anticorpo monoclonale anti-CD38 secondo IMWG
4. Ha ricevuto la seguente precedente terapia antimieloma, nell'intervallo di tempo specificato prima della randomizzazione:
    a. Terapia mirata, terapia epigenetica o trattamento con un farmaco sperimentale o con un dispositivo medico sperimentale invasivo entro 21 giorni o ≥5 emivite, a seconda di quale sia più breve
    b. Vaccino sperimentale entro 4 settimane
    c. Terapia con anticorpi monoclonali entro 21 giorni
    d. Terapia citotossica entro 21 giorni
    e. Terapia con PI entro 14 giorni
    f. Terapia con agenti IMiD entro 14 giorni
    g. Radioterapia entro 14 giorni o radiazione focale entro 7 giorni
    h. Terapia cellulare adottiva geneticamente modificata (p. es., cellule T modificate con recettore dell'antigene chimerico, cellule NK) entro 3 mesi.
5. Trapianto di cellule staminali:
    a. Un trapianto allogenico di cellule staminali entro 6 mesi prima della randomizzazione. Partecipanti che hanno ricevuto un trapianto allogenico devono aver sospeso tutti i farmaci immunosoppressori da ≥42 giorni senza segni di malattia del trapianto contro l'ospite prima della randomizzazione.
    b. Un trapianto autologo di cellule staminali entro 12 settimane prima della randomizzazione.
6. Aver ricevuto una dose cumulativa di corticosteroidi equivalente a ≥140 mg di prednisone entro 14 giorni prima della randomizzazione.
7. Aver ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della randomizzazione
8. Sindrome mielodisplastica o neoplasie maligne attive (cioè, in progressione o che hanno richiesto una modifica del trattamento negli ultimi 24 mesi) diversi dal mieloma multiplo recidivante/refrattario.
Le eccezioni consentite sono:
    a. Il cancro della vescica non muscolo invasivo trattato negli ultimi 24 mesi e completamente guarito
    b. Cancro della pelle (non melanoma o melanoma) trattato negli ultimi 24 mesi e considerato completamente guarito
    c. Cancro cervicale non invasivo trattato negli ultimi 24 mesi e completamente guarito
    d. Carcinoma prostatico localizzato (N0M0):
1) Con un punteggio di Gleason ≤6, trattati negli ultimi 24 mesi, o non trattati e sotto sorveglianza
2) Con un punteggio di Gleason di 3+4 che è stato trattato >6 mesi prima dello screening completo dello studio e considerato a basso rischio di recidiva, o
3) Storia di cancro alla prostata localizzato e terapia di deprivazione androgenica e considerato a bassissimo rischio di recidiva.
    e. Carcinoma mammario: carcinoma lobulare in situ adeguatamente trattato o carcinoma duttale in situ, o storia di cancro al seno localizzato e trattamento con agenti antiormonali e considerato a rischio di recidiva molto basso
    f. Altro tumore maligno che è considerato curato con un rischio minimo di recidiva.
9. Leucemia plasmacellulare al momento dello screening, macroglobulinemia di Waldenström, sindrome di POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina M e alterazioni cutanee), o
amiloidosi primaria delle catene leggere amiloidi.
10. Coinvolgimento del SNC o segni clinici di coinvolgimento meningeo del mieloma multiplo. Se si sospetta uno dei due sono necessarie una risonanza magnetica cerebrale intera negativa e una citologia lombare.
11. Ictus, attacco ischemico transitorio o crisi epilettiche entro 6 mesi prima della firma dell'ICF.
12. La partecipante è incinta, sta allattando o sta pianificando una gravidanza durante la partecipazione a questo studio o entro 90 giorni dall'ultima dose del trattamento in studio.
13. Il partecipante prevede di concepire un figlio mentre sta partecipando a questo studio o entro 90 giorni dopo l’ ultima dose del trattamento in studio.
14. Presenza delle seguenti condizioni cardiache:
    a. Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association
    b. Infarto miocardico o innesto di bypass coronarico ≤6 mesi prima della randomizzazione
    c. Storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuto di natura vasovagale o dovuto alla disidratazione
    d. Aritmia cardiaca non controllata o anomalie dell’ECG clinicamente significative
15. Presenza di una delle seguenti condizioni:
    a. Sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana.
    b. Infezione da epatite B (ossia, HBsAg o HBV-DNA positivo). Nel caso lo stato dell’infezione non sia chiaro, sono necessari livelli virali quantitativi per determinare lo stato dell'infezione
    c. Infezione attiva da epatite C misurata mediante test HCV-RNA positivo. Partecipanti con una storia di positività agli anticorpi HCV deve essere sottoposto a test HCV-RNA. Se un partecipante con storia di infezione cronica da epatite C (definita sia come anticorpi HCV e HCV-RNA positivo) ha completato la terapia antivirale e ha HCV-RNA non rilevabile 12 settimane dopo il completamento della terapia, il partecipante è idoneo per lo studio.
    d. BPCO con un FEV1 <50% del normale previsto. Si noti che il test FEV1 è richiesto per partecipanti con noto o sospetto di BPCO o asma e i partecipanti devono essere esclusi se FEV1 <50% della norma prevista.
    e. Asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni, o asma incontrollato di qualsiasi classificazione.
NOTA: i partecipanti che attualmente hanno asma intermittente controllata o asma persistente lieve controllata possono partecipare allo studio.
16. Condizione medica o psichiatrica concomitante o malattia con cui è probabile che interferiscano le procedure o i risultati dello studio, o che a giudizio dello sperimentatore costituirebbero un rischio per la partecipazione a questo studio, come ad esempio:
    a. Diabete non controllato
    b. Malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta
    c. Evidenza di infezione sistemica attiva virale, fungina o batterica, che richiede terapia antimicrobica
sistemica
    d. Malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia autoimmune con eccezione della vitiligine, del diabete di tipo I e di tiroidite autoimmune pregressa attualmente eutiroideo sulla base dei sintomi clinici e dei test di laboratorio
    e. Condizioni psichiatriche invalidanti (p. es., abuso di alcol o droghe), demenza grave o stato mentale alterato
    f. Qualsiasi altro problema che pregiudichi la capacità del partecipante di ricevere o tollerare il trattamento programmato presso il centro sperimentale, di comprendere il consenso informato o qualsiasi altra condizione per la quale, a giudizio dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del partecipante (es., compromettere il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo
    g. Storia di non conformità ai trattamenti medici raccomandati h. Secondo le leggi locali, adulti protetti dalla legge
17. Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima dell'inizio della somministrazione del trattamento in studio, o non si sono completamente ripresi dall'intervento chirurgico o hanno pianificato un intervento chirurgico importante durante il periodo di trattamento dello studio o entro 2 settimane dalla somministrazione dell’ultima dose del trattamento in studio.
NOTA: i partecipanti con procedure chirurgiche pianificate da condurre in anestesia locale possono partecipare. La cifoplastica o la vertebroplastica non sono considerate interventi chirurgici importanti.

Schema di trattamento: 

Braccio A (Teclistamab+Daratumumab): Cicli di 28 gg come segue: C1 e 2 dosaggi settimanali, dal C3 dosaggi bisettimanali, dal C7 in poi solo daratumumab avrà dosaggi mensili mentre il teclistamab rimane bisettimanale.

Braccio B (DPd) cicli di 28 gg come segue: Daratumumab segue schema braccio A, Pomalidomide assunto tutti i giorni per via orale e desametasone segue dosaggi settimanali per via orale.

Braccio B (DVd): cicli di 21 gg come segue: Velcade 8 cicli giorni 1, 4, 8, 11, Daratumumab cicli 1-3 giorni 1, 8 e 15; ciclo 4-8 giorno 1 (cicli di 21 gg); dal C9 in poi giorno 1 con cicli di 28 gg; Desametasone C1-C8 giorni 1,2,4,5,8,9,11,12

Trattamento sperimentale: 

Teclistamab per via sottocutanea in combinazione con daratumumb

Trattamento di controllo: 

DPd/DVd a scelta dello sperimenttore (cap 60%)

Obiettivi primari dello studio: 

L’obiettivo primario di questo studio è confrontare l’efficacia di teclistamab in combinazione con daratumumab SC (Tec-Dara; Braccio A) con una delle combinazioni a scelta dello sperimentatore tra DPd o DVd (Braccio B; definito successivamente DPd/DVd), valutata mediante la PFS (Progressione Free Survival [Sopravvivenza libera da progressione]).

Obiettivi secondari dello studio: 

Gli obiettivi secondari principali includono un ulteriore confronto dell’efficacia valutato in base al tasso di risposta complessiva (risposta parziale [PR] o superiore), alla risposta completa (CR) o superiore, al tasso di negatività per la malattia minima residua (MRD), risultati dei questionari riferiti dai pazienti e alla sopravvivenza complessiva (OS).

Note generali: 

Linea di trattamento: 2°, 3° o 4° linea (i soggetti candidabili allo studio devono aver ricevuto da 1 a 3 linee di terapia precedenti) che includa un inibitore del proteosoma e lenalidomide.

Nuova versione del protocollo (Emendamento 3) sottomessa ad agosto 2022. Queste le principali modifiche:
- modificato il dosaggio di teclistamab sottocutaneo somministrato nel braccio A da 3 mg/kg ogni 2 settimane a 3 mg/kg ogni 4 settimane a partire dal giorno 1 del ciclo 7;
- rimozione del cap del 60% nelle terapie del braccio B.
- Aggiunto l'attacco ischemico transitorio tra i criteri di esclusione.

Data di inizio dell'arruolamento: 28.03.2022

Data di fine dell'arruolamento: 31.01.2023

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2020-004742-11

Data di inserimento: 18.05.2022

Data di aggiornamento: 02.03.2023

Promotore

Janssen Research & Development, LLC

Principal Investigator ITALIA

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna IRCCS - Policlinico Sant'Orsola Malpighi (Unità Operativa di Ematologia – Pad. 8)

Riferimento: Dr. Informazione non disponibile

Telefono: 00000

Email: nd@nd.it

Localita: Bologna