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AG120-C-009 - Studio di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su AG-120 in combinazione con azacitidina in soggetti di età ≥ 18 anni affetti da leucemia mieloide acuta non precedentemente trattata con mutazione di IDH1 - AGILE

Studio Clinico

Patologia: Altre neoplasie

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: No

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

1. Avere ≥18 anni d'età.
2. Essere affetti da AML non trattata in precedenza, definita in base ai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), con blasti leucemici ≥ 20% nel midollo osseo. I soggetti affetti solo da malattia extramidollare (ovvero, privi di AML rilevabile nel midollo osseo e nel sangue periferico) non sono eleggibili per lo studio.
3. Manifestare una mutazione di IDH1 da cui derivi una sostituzione di R132C, R132G, R132H, R132L o R132S, in base a quanto stabilito da analisi di un laboratorio centrale, (usando un saggio sperimentale di reazione a catena della polimerasi [PCR], l’Abbot Real Time IDH1) nel campione di aspirato del  midollo osseo e/o di sangue periferico. (Nota: l’analisi a livello locale per l’eleggibilità e la randomizzazione è consentita su approvazione del Medical Monitor; i risultati devono tuttavia indicare una mutazione di IDH1 da cui derivi una sostituzione di R132C, R132G, R132H, R132L o R132S. I campioni di sangue periferico e aspirato di midollo osseo per le analisi a livello centrale devono pervenire al laboratorio centrale prima della randomizzazione).
4. Presentare un punteggio di PS ECOG da 0 a 2.
5. Presentare funzionalità epatica adeguata dimostrata da:
    a. Bilirubina totale nel siero ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (× ULN), a meno che non si ritenga causata dalla malattia di Gilbert o da leucemia preesistente, dove deve essere < 3 × ULN
    b. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3,0 × ULN, a meno che non si ritengano causati da leucemia preesistente
6. Avere una funzionalità renale adeguata, dimostrata dalla creatinina sierica ≤ 2,0 × ULN o dalla clearance della creatinina  >40 ml/min in base al tasso di filtrazione glomerulare Cockcroft-Gault.
7. Aver acconsentito a sottoporsi al prelievo di campioni di sangue e midollo osseo.
8. Essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un Modulo di consenso informato (ICF).
9. Essere disposti a completare le valutazioni sulla qualità della vita durante il trattamento in studio e nei momenti designati dopo l'interruzione del trattamento.
10. Le pazienti in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo prima dell’inizio della terapia in studio. Si definiscono pazienti in età fertile le donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale od occlusione tubarica o che non hanno uno stato post-menopausale naturale da almeno 24 mesi consecutivi. Le donne in età fertile, nonché gli uomini in età fertile e le loro partner che sono in età fertile, devono accettare di usare 2 metodi contraccettivi efficaci (tra cui almeno 1 metodo di barriera) dal momento in cui accordano il consenso informato, durante lo studio, e per 90 giorni (donne e uomini) dopo l'ultima dose di farmaco/i in studio. Si definiscono metodi contraccettivi efficaci i contraccettivi ormonali orali, iniettabili, cerotti, dispositivi intrauterini, sistemi intrauterini a rilascio di ormoni, legatura bilaterale delle tube, preservativi con spermicida o sterilizzazione del partner.

Criteri di esclusione: 

1. Sono candidati e disposti a sottoporsi a chemioterapia di induzione intensiva (IC) per la loro AML.
2. Hanno assunto un trattamento precedente per AML con l'eccezione di trattamenti oncolitici per stabilizzare malattie quali idrossiurea e leucaferesi.
3. Hanno assunto un agente ipometilante per la sindrome mielodisplastica (MDS).
4. I soggetti che avevano già assunto un agente sperimentale per MDS non possono essere randomizzati fino a quando non trascorre un periodo di wash-out di almeno 5 emivite dell'agente sperimentale dall'ultima dose di tale agente.
5. Hanno assunto un trattamento precedente con un inibitore dell'IDH1.
6. Presentano una ipersensibilità nota ad uno dei componenti di AG-120 o al placebo corrispondente o all'azacitidina.
7. Sono donne in gravidanza o che allattano al seno.
8.  Assumono  forti induttori noti del citocromo P450 (CYP) 3A4 o farmaci che sono substrati sensibili del CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta, a meno che non possano essere trasferiti ad altre terapie entro ≥ 5 emivite prima della somministrazione del trattamento in studio.
9.  Assumono farmaci che sono substrati del trasportatore della glicoproteina P (P-gp) con una finestra terapeutica ristretta, a meno che non possano essere trasferiti ad altre terapie entro ≥ 5 emivite prima della somministrazione del trattamento in studio.
10. Presentano un'infezione micotica, batterica o virale, attiva, sistemica, non controllata, senza miglioramento nonostante una terapia antibiotica o antivirale appropriata e/o altro trattamento.
11. Presentano un'anamnesi di tumore maligno, diverso da MDS o disturbo mieloproliferativo, a meno che il soggetto non sia libero da malattia da ≥ 1 anno prima dell'inizio del trattamento in studio. Tuttavia, i soggetti con la seguente anamnesi/condizioni concomitanti o cancro indolente analogo sono autorizzati a partecipare allo studio:
    a. Carcinoma della pelle a cellule basali o cellule squamose
    b. Carcinoma cervicale in situ
    c. Carcinoma mammario in situ
    d. Riscontro istologico accidentale di cancro della prostata
12. Hanno avuto malattia cardiaca attiva significativa nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, compresi insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la New York Heart Association, infarto miocardico e angina instabile e/o ictus.
13. Presentano un intervallo QT per la frequenza cardiaca corretto secondo il metodo di Fridericia (QTcF) ≥470 ms o altro fattore che aumenta il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o di eventi di aritmia (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo). I soggetti con intervallo QTcF prolungato nella condizione di blocco cardiaco di branca sinistro possono partecipare allo studio.
14. Presentano un'infezione virale attiva causata dal virus dell'immunodeficienza umana, dal virus dell'epatite B o dal virus dell'epatite C che non può essere controllata con il trattamento.
15. Presentano disfagia, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci assunti oralmente.
16. Presentano ipertensione non controllata (pressione arteriosa [BP] sistolica > 180 mmHg o BP diastolica > 100 mmHg).
17. Presentano sintomi clinici indicativi di leucemia del sistema nervoso centrale (CNS) attiva o di leucemia del CNS nota. La valutazione del liquido cerebrospinale durante lo screening è necessaria solo se vi è un sospetto clinico di coinvolgimento del CNS dalla leucemia durante lo screening.
18. Presentano improvvise, potenzialmente letali, severe complicazioni della leucemia quali sanguinamento non controllato, polmonite con ipossia o sepsi e/o coagulazione intravascolare diffusa
19. Presentano altre condizioni mediche o psicologiche che lo Sperimentatore ritiene essere tali da interferire con la capacità del soggetto di dare il consenso informato o di partecipare allo studio.
20. Assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (Appendice 15.5), a meno che possano passare ad altri farmaci entro ≥5 emivite prima dell'inizio della somministrazione o a meno che i farmaci possano essere adeguatamente monitorati durante lo studio.

Schema di trattamento: 

AG-120 (500 mg) o placebo corrispondente sarà somministrato per via orale una volta al giorno (QD) (circa ogni 24 ore) durante le Settimane da 1 a 4 in cicli continuati di 4 settimane (28 giorni).
L'azacitidina sarà somministrata per via SC o EV con una dose di 75 mg/m2/giorno per 1 settimana ogni 4 settimane fino alla fine dello studio (a meno che non si interrompa il trattamento), a partire dal giorno 1 (± 3 giorni).

Trattamento sperimentale: 

AG120+ Azacitidina

Trattamento di controllo: 

Placebo + Azacitidina

Obiettivi primari dello studio: 

Determinare se il trattamento con AG-120 in combinazione con azacitidina prolunghi sensibilmente la sopravvivenza globale (OS) rispetto al placebo somministrato con azacitidina nei soggetti affetti da leucemia mieloide acuta (AML) positivi alla mutazione dell'isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1m) non trattata in precedenza.

Data di inizio dell'arruolamento: 26.06.2017

Data di fine dell'arruolamento: 01.06.2022

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS - IRST
Via P. Maroncelli 40 - 47014 Meldola - FC

 

IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
Via Francesco Sforza 35 - 20122 Milano - MI

 

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI

Riferimento: Prof. Fabio Ciceri
Telefono: 0226433289
Email: ciceri.clinicaltrials@hsr.it

 

IRCCS Policlinico San Matteo
Viale Golgi 19 - 27100 Pavia - PV

 

Ospedale “Infermi” Rimini
Via Settembrini 2 - 47923 Rimini - RN

 

AOU Città della Salute e della Scienza di Torino
Corso Bramante 88 - 10126 Torino - TO
P.O. Molinette - Via Genova 3

 

Ospedale di Circolo Fondazione Macchi
Viale Luigi Borri 57 - 21100 Varese - VA

 

Sud Italia e isole

AO “V. Cervello”
Via Trabucco 180 - 90146 Palermo - PA

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2016-004907-30

Data di inserimento: 29.05.2020

Promotore

Agios Pharmaceuticals

CRO

PPD

Principal Investigator ITALIA

Istituto Scientifico San Raffaele, Milano

Riferimento: Prof. Fabio Ciceri

Telefono: 0226433289

Email: ciceri.clinicaltrials@hsr.it

Localita: Milano

 

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