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ARETHUSA - Pembrolizumab in pazienti con cancro del colon retto metastatico con sistema di “mismatch repair” intatto dopo induzione farmacologica di ipermutabilità

Studio Clinico

Patologia: Tumori del colon retto

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Linee di trattamento: Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

Fase di selezione (SCREENING):
1. Diagnosi di mCRC confermata istologicamente
2. Documentata mutazione “RAS extended” nei campioni di archivio (solo coorte P)
3. Stato della condizione secondo ECOG (performance status) 0-1
4. Firma del consenso informato della fase SCREENING
5. Comprensione e accettazione della necessità di essere sottoposti a due biopsie tumorali se eleggibile per la fase di PRIMING dello studio
6. Età = 18 anni
7. Disponibilità di tutti i blocchetti FFPE (tumore primario e o metastasi) o di almeno 20 vetrini (tumore primario e/o metastasi). I blocchetti fissati in formalina o paraffinati (FFPE) devono essere preferiti ai vetrini
8. Funzionalità d’organo normali


Fase di PRIMING:
1. Aderenza a tutti i criteri di inclusione della fase di selezione (SCREENING)
2. Firma del consenso informato della fase di PRIMING
3. Conferma della volontà di andare incontro a due biopsie tumorali
4. Accettazione dell’assunto che, se la determinazione del carico mutazionale dovesse essere irrealizzabile per ragioni tecniche (tessuto insufficiente, condizioni sotto lo standard del test, ecc.), non sarà possibile accedere alla fase TRIAL
5. Documentazione radiologica che attesti l’insuccesso delle precedenti terapie standard per CRC che possono includere: fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecano con o senza agenti antiangiogenici (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, altri)
6. Almeno una lesione tumorale misurabile secondo RECIST v1.1. Lesioni in aree precedentemente irradiate o quelle che hanno ricevuto terapie locoregionali (ad esempio ablazione percutanea) non saranno considerate misurabili fino a quando non verrà documentata una evidenza di progressione della lesione dalla terapia. Le indagini radiologiche devono essere state eseguite entro i 28 giorni precedenti all’arruolamento
7. Stato della condizione secondo ECOG (performance status) 0-1
8. Seguenti risultati nei test della fase di selezione (SCREENING):
9. Stato di MMR valutato per immunoistochimica o stato MSI-Low valutato tramite PCR (Pannello Bethesda)
10. Espressione negativa della proteina di MGMT in immunoistochimica
11. Metilazione del promotore di MGMT positiva su tessuto
12. Donne in età fertile dovranno eseguire un test di gravidanza e dovranno accettare di utilizzare metodi contracettivi altamente efficaci
13. Funzionalità d’organo normali


Fase di TRIAL:
1. Aderenza a tutti i criteri di inclusione della fase di selezione (SCREENING) e stato MMR-D o MSI-High (solo coorte D)
2. Aderenza a tutti i criteri di inclusione delle fasi di selezione e priming (SCREENING e PRIMING) (solo coorte P)
3. Firma del consenso informato della fase TRIAL (entrambe le coorti)
4. Immagini radiologiche che documentino progressione a TMZ (solo coorte P)
5. Valore di carico mutazionale > 20 mutazioni/MB misurato su tessuto dopo progressione a TMZ (solo coorte P)
6. Documentazione radiologica che attesti l’insuccesso delle precedenti terapie standard per CRC che possono includere: fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecano con o senza agenti antiangiogenici (Bevacizumab, Aflibercept, Regorafenib, altri) (solo coorte D)
7. Almeno una lesione tumorale misurabile secondo RECIST v1.1. Lesioni in aree precedentemente irradiate o quelle che hanno ricevuto terapie locoregionali (ad esempio ablazione percutanea) non saranno considerate misurabili fino a quando non verrà documentata una evidenza di progressione della lesione dalla terapia. Le indagini radiologiche devono essere state eseguite entro i 28 giorni precedenti all’arruolamento (entrambe le coorti)
8. Donne in età fertile dovranno eseguire un test di gravidanza e dovranno accettare di utilizzare metodi contracettivi altamente efficaci (entrambe le coorti)
9. Funzionalità d’organo normali. I campioni ematici devono essere raccolti entro i 10 giorni precedenti l’inizio del trattamento correlato allo studio (entrambe le coorti).

Criteri di esclusione: 

• Donne in età fertile con test di gravidanza positivo entro 72 ore prima dell’allocazione
• Precedente terapia con agenti anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o con agenti diretti contro altri stimolatori o co-inibitori del recettore dei linfociti T (es., CTLA-4, OX-40, CD137)
• Precedente terapia antineoplastica sistemica nella 4 settimane [possono essere considerati intervalli di tempo più ridotti per inibitori di chinasi o altri farmaci a breve emivita] precedenti all’arruolamento
• Precedente radioterapia entro due settimane dall’inizio del trattamento con Pembrolizumab
• Terapia con vaccini vivi entro 30 giorni dalla prima dose del farmaco di studio
• Partecipazione a studi con altre terapie sperimentali (inclusi dispositivi) entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco di studio
• Pazienti con diagnosi di immunodeficienza o che stanno ricevendo terapia steroidea sistemica (con dose superiore a 10 mg/die di prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco di studio
• Nota ulteriore neoplasia che è in progressione o ha richiesto trattamento attivo nei 3 anni precedenti.
• Pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa
• Severa ipersensibilità (=Grado 3) al pembrolizumab e/o a qualsiasi suo eccipiente
• Severa ipersensibilità (=Grado 3) alla temozolomide e/o a qualsiasi suo eccipiente
• Pazienti con patologie autoimmuni attive che hanno richiesto trattamenti sistemici negli ultimi 2 anni
• Anamnesi positiva per polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o evidenza attuale di polmonite
• Evidenza attuale di infezione attiva che richiede terapia sistemica
• Anamnesi positiva per virus dell’immunodeficienza (HIV)
• Anamnesi positiva per epatite B
• Anamnesi positiva per tubercolosi (Bacillus Tuberculosis) attiva
• Evidenza attuale o pregressa di qualsiasi condizione, terapia o alterazione degli esami di laboratorio che, secondo l’opinione dello sperimentatore, possano interferire con l’interpretazione dei risultati della sperimentazione, con la partecipazione del paziente per l’intera durata dello studio o nel caso in cui non sia nell’interesse del paziente partecipare alla sperimentazione
• Anamnesi positiva per patologie psichiatriche o abuso di sostante che potrebbero interferire con la collaborazione del paziente ai requisiti dello studio
• Pazienti in gravidanza o in allattamento o con intenzione di intraprendere una gravidanza, entro la durata prevista dello studio, partendo dalla visita di screening sino a 120 giorni dopo l’ultima dose del trattamento di studio.

Numero di pazienti previsti: 

101

Trattamento sperimentale: 

temozolomide, pembrolizumab

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Valutare il tasso di risposta effettiva (Objective Response Rate, ORR) di pembrolizumab nei pazienti con mCRC mutati in RAS, MMR-P, in cui le terapie standard hanno fallito, con MGMT-metilato e che sono stati trattati con TMZ con l’intenzione di aumentare il carico mutazionale del tumore (coorte P).

Obiettivi secondari dello studio: 

• Valutare ORR nei pazienti MMR-D (coorte D) identificati durante loscreening per MMR
• Valutare la PFS e la OS in entrambe le coorti di pazienti (P and C)
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di pembrolizumab dopo la terapia di induzione con TMZ (coorte P)
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di pembrolizumab (coorte D)


Obiettivi traslazionali:
• Validare la misura del carico mutazionale nel plasma utilizzando quello misurato nel tessuto come “gold standard”
• Valutare la correlazione tra l’espressione di marcatori biologici immunitari misurati su tessuto (fresco o da archivio) e nel sangue con la risposta al pembrolizumab.
• Confrontare l’espressione di questi immunomarcatori prima e dopo terapia con TMZ nei pazienti appartenenti alla coorte P e prima e dopo trattamento con pembrolizumab in tutti i pazienti (coorti D e P).
• Valutare la correlazione tra lo stato di RAS e la risposta al Pembrolizumab neipazienti MMR-D.

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI
Oncologia Medica 1

Riferimento: Dr. Filippo Pietrantonio
Telefono: 0223903807
Email: filippo.pietrantonio@istitutotumori.mi.it

 

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI
Oncologia Medica Gastrointestinale e Tumori Neuroendocrini

 

Ospedale Niguarda Ca' Granda
Piazza dell'Ospedale Maggiore 3 - 20162 Milano - MI

Riferimento: Prof. Andrea Sartore Bianchi
Telefono: 0264442291
Email: andrea.sartorebianchi@ospedaleniguarda.it

 

Istituto Clinico Humanitas Rozzano
Via Manzoni 56 - 20089 Rozzano - MI

Riferimento: Prof. Nicola Personeni
Email: nicola.personeni@hunimed.eu

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2018-001441-14

Data di inserimento: 12.04.2022

Promotore

IFOM - Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Milano

CRO

LB Reasearch Srl

Principal Investigator ITALIA

Grande Ospedale Metropolitano Niguarda

Riferimento: Prof. Andrea Sartore Bianchi

Telefono: 0264442291

Email: andrea.sartorebianchi@ospedaleniguarda.it

Localita: Milano

 

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