ARTISTRY-6 Studio di coorte di fase 2, in aperto, multicentrico, su Nemvaleukin alfa (ALKS 4230) in monoterapia somministrato per via sottocutanea in pazienti con melanoma cutaneo avanzato o per via endovenosa in pazienti con melanoma delle mucose avanzato che hanno precedentemente ricevuto terapia con anti-PD-[L]1

Studio Clinico

Patologia: Melanoma

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Seconda linea

Criteri di inclusione: 

1. Il paziente ha un'età ≥18 anni.
2. Il paziente o il rappresentante legale del paziente è disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto.
3. Il paziente è disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, le analisi di laboratorio e altri requisiti dello studio.
4. Il paziente deve avere uno dei seguenti tipi di tumore:
    - Coorte 1 (coorte con melanoma cutaneo avanzato): il paziente ha un melanoma cutaneo non resecabile e/o metastatico. In questa coorte non possono essere arruolati più di 5 pazienti con melanoma acrale.
    - Coorte 2 (coorte con melanoma delle mucose avanzato): il paziente ha un melanoma delle mucose non resecabile e/o metastatico.
5. Il paziente deve aver ricevuto un trattamento precedente come segue:
    a. Il paziente ha ricevuto una terapia anti-PD-[L]1 con o senza terapia anti-CTLA-4 e non più di un altro precedente regime di terapia antineoplastica sistemica (p. es., terapia mirata, chemioterapia). La precedente terapia adiuvante e/o neoadiuvante conta come un regime precedente.
    b. I pazienti hanno manifestato una risposta obiettiva (risposta parziale [PR] o risposta completa [CR]; secondo RECIST 1.1 o iRECIST) o malattia stabile (secondo RECIST 1.1 o iRECIST) come miglior risposta complessiva (best overall response, BOR) alla terapia anti-PD-[L]1. I pazienti con malattia progressiva confermata (da RECIST 1.1 o iRECIST) come migliore risposta possono essere inclusi, se hanno ricevuto una terapia anti-PD-[L]1 per un minimo di 12 settimane (p. es., 4 dosi di pembrolizumab ogni 3 settimane).
    c. I pazienti con mutazioni BRAF possono o meno aver ricevuto una precedente terapia mirata.
6. Un paziente che ha ricevuto un trattamento precedente con talimogene laherparepvec (TVEC) può essere arruolato a condizione che l'ultima esposizione a TVEC sia stata ≥28 giorni prima della prima esposizione a nemvaleukin e che tutte le reazioni in sede di iniezione a TVEC si siano risolte. TVEC non deve essere considerato un precedente regime di terapia
antineoplastica sistemica, né deve essere considerato un agente immunomodulatore sistemico.
7. Il paziente ha almeno una lesione misurabile che si definisce lesione target in base a RECIST
1.1. Lesioni tumorali localizzate in un'area precedentemente irradiata, o in un'area sottoposta ad altra terapia loco-regionale, non sono considerate misurabili a meno che non sia stata dimostrata una progressione nella lesione.
8. Il paziente è disposto a sottoporsi a una biopsia del tumore pretrattamento o a fornire tessuto tumorale d'archivio idoneo. Per essere idoneo, il tessuto d'archivio deve essere stato campionato dopo l'ultima esposizione a qualsiasi agente antineoplastico sistemico (incluso TVEC). I pazienti che non possono essere sottoposti a biopsia possono essere arruolati se il rapporto rischio/beneficio della biopsia è considerato sfavorevole e/o quando una biopsia porterebbe probabilmente a ritardi significativi nelle cure. Tale decisione deve essere accompagnata dalla documentazione giustificativa dello sperimentatore e messa in atto in
consultazione con il monitor medico. Tutto il tessuto pretrattamento deve essere stato raccolto non più di 120 giorni prima dello screening.
9. Il paziente si è ripreso dagli effetti di qualsiasi precedente chemioterapia, immunoterapia, altra precedente terapia antitumorale sistemica, radioterapia e/o intervento chirurgico (ossia, tossicità residua non peggiore del Grado 1 [Grado 2 neuropatia periferica associata altrattamento e/o qualsiasi grado di alopecia sono accettabili supponendo che tutti gli altri criteri
di inclusione siano soddisfatti]). Per gli eventi avversi (AE) immuno-correlati, vedere Esclusione 21.
10. Il paziente che ha ricevuto in precedenza agenti antineoplastici sistemici deve attendere almeno 5 emivite o 4 settimane (a seconda di quale sia più breve) dopo la precedente terapia prima di essere arruolato nello studio, o 4 settimane se l'emivita di un dato agente sperimentale non è conosciuto.
11. Il paziente ha un Performance Status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 0 o 1 entro 5 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio e un'aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi.
12. Il paziente ha un'adeguata riserva ematologica come evidenziato da:
    a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) di ≥1000/μl
    b. Conta linfocitaria assoluta ≥500/μl
    c. Conta delle piastrine ≥75.000/μl e
    d. Emoglobina ≥9 g/dl (i pazienti possono essere trasfusi a questo livello se necessario, ma la trasfusione deve avvenire >1 settimana prima della prima dose del farmaco dello studio).
13. Il paziente ha un'adeguata funzionalità epatica come evidenziato da valori di aspartato transaminasi e alanina transaminasi ≤3 × il limite superiore della norma (ULN) e valori di bilirubina totale sierica di ≤1,5 × ULN (≤2 × ULN per pazienti con sindrome di Gilbert nota) per il laboratorio di riferimento misurati entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio. Per i pazienti con metastasi epatiche al basale documentate, si applicheranno i seguenti limiti: 5 × ULN per le transaminasi e 2 × ULN per la bilirubina.
14. Il paziente ha una funzionalità renale adeguata, come evidenziato da una creatinina sierica ≤1,5 × ULN per il laboratorio di riferimento o una clearance della creatinina calcolata ≥45 ml/min dall'equazione di Cockcroft-Gault misurata entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio.
15. Il paziente ha un rapporto internazionale normalizzato (INR) E/O tempo di protrombina (PT) E/O tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 × ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante, nel qual caso INR e/o PT e aPTT devono rientrare nell'intervallo terapeutico desiderato per l'uso previsto per tali anticoagulanti.
16. Il paziente si impegna a rispettare i requisiti contraccettivi specificati nel protocollo.
17. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urina) entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio (vedere il protocollo per la definizione di WOCBP).

Criteri di esclusione: 

1. Il paziente ha un melanoma uveale.
2. Il paziente ha ricevuto una precedente terapia con citochine a base di IL-2 o IL-15; il paziente ha avuto un'esposizione, anche intralesionale, a IL-12 o ad analoghi dello stesso.
3. Il paziente ha ricevuto radioterapia nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio, a eccezione della radioterapia palliativa a campo limitato in un'area non inclusiva o adiacente alla(e) lesione(i) target, che è stata completata almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio senza sequele acute in corso (p. es., ustioni da radiazioni).
4. Il paziente necessita di corticosteroidi sistemici (>10 mg di prednisone al giorno o equivalente) o il paziente ha assunto corticosteroidi sistemici (>10 mg di prednisone al giorno o equivalente) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio; tuttavia, sono consentite dosi sostitutive, steroidi topici, oftalmologici e per inalazione.
5. Il paziente ha assunto agenti immunomodulatori sistemici non steroidei (p. es., Enbrel®, Humira®, ecc.) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio, o prevede l'uso di queste terapie durante il periodo di studio.
6. Il paziente ha subito un precedente trapianto di organo solido e/o di cellule staminali ematopoietiche non autologhe o di midollo osseo.
7. Il paziente ha ricevuto un vaccino vivo o attenuato nei 30 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio. Nota: il vaccino COVID-19 è consentito.
8. Il paziente ha ricevuto più di 3 dosi di antibiotici terapeutici sistemici ad ampio spettro nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco dello studio. Gli antibiotici somministrati per la profilassi periprocedurale o somministrati presumibilmente per un periodo di tempo limitato (p. es., fino all'esclusione dell'infezione), così come gli antibiotici topici o intraoculari, non devono essere causa di esclusione.
9. Il paziente ha avuto un'infezione attiva e/o febbre ≥38,5 °C (≥101 °F) nei 3 giorni precedenti la prima dose del farmaco dello studio.
10. Il paziente ha una o più malattie autoimmuni attive che hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave che ha richiesto steroidi sistemici cronici o frequenti. È consentita la terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per l'insufficienza
surrenalica o pituitaria).
11. Il paziente ha una malattia polmonare cronica sottostante, una malattia polmonare cronica ostruttiva, una malattia polmonare metastatica, versamento pleurico o altri disturbi polmonari (p. es., embolia polmonare) con una saturazione di ossigeno dell'aria ambiente al basale <92% allo screening e/o dispnea (≥Grado 3), che richiede terapia con ossigeno.
12. Il paziente ha qualsiasi altra malattia concomitante non controllata, inclusa la malattia mentale o l'uso di sostanze, che potrebbe interferire con la sua capacità di collaborare e partecipare allo studio. Altri esempi di tali condizioni includono ipertensione instabile, scarsamente controllata o grave; versamento pericardico clinicamente significativo; insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association; malattia cardiovascolare ad alto rischio, definita come angina instabile, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare entro 6 mesi dalla prima dose; diabete mellito non controllato che ha richiesto 2 o più ricoveri ospedalieri nell'ultimo anno e/o gestione emergente negli ultimi 6 mesi; grave malattia vascolare periferica o traumi gravi recenti.
13. Il paziente ha avuto una seconda neoplasia attiva nei 2 anni precedenti. Questo criterio non si applica ai pazienti con cancro della cute basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice, cancro alla prostata con punteggio di Gleason più alto ≤6 con antigene prostatico specifico non rilevabile nei 12 mesi precedenti, carcinoma uroteliale
in situ o carcinoma duttale in situ della mammella che è stato sottoposto a resezione chirurgica completa.
14. La paziente è attualmente incinta, sta allattando o sta pianificando una gravidanza o di iniziare l'allattamento al seno durante il periodo di studio o entro 30 giorni dall'ultima somministrazione del farmaco dello studio.
15. Il paziente ha metastasi del sistema nervoso centrale attive o sintomatiche a meno che non siano state soddisfatte tutte le seguenti condizioni: tali metastasi sono state trattate mediante chirurgia e/o radioterapia e/o gamma Knife e sono rimaste radiograficamente stabili (o si sono contratte) su 2 esami di imaging consecutivi eseguiti a distanza di almeno 6 settimane; E gli
steroidi sono stati ridotti a una dose di 10 mg di prednisone (o equivalente) o meno per almeno 2 settimane prima della prima dose degli agenti dello studio; E il paziente è neurologicamente stabile. I pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali o sospetto di metastasi cerebrali devono essere sottoposti a risonanza magnetica cerebrale al basale (visita di screening).
16. Il paziente ha ipersensibilità nota o sospetta a qualsiasi componente di nemvaleukin.
17. Il paziente ha una coagulopatia attiva incontrollata.
18. Il paziente ha un intervallo QT corretto dai valori della Formula di correzione di Fridericia di >470 msec (nelle donne) o >450 msec (negli uomini); paziente che è noto per avere sindromi del QT prolungato congenite o paziente che sta assumendo farmaci noti per causare un intervallo QT prolungato all'ECG.
19. Il paziente è notoriamente positivo al virus dell'immunodeficienza umana. I pazienti con epatite B attiva nota (p. es., antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) sono esclusi.
Tuttavia, un paziente con infezione pregressa da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBcAb] e assenza di HBsAg) possono essere arruolati a condizione che l'HBV DNA sia negativo. I pazienti con epatite C attiva nota (p. es., viene individuato acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo]) sono esclusi, tuttavia un paziente con epatite C guarita (stato HCV RNA negativo) possono essere arruolati.
20. Il paziente ha una tubercolosi attiva o latente. Possono essere arruolati pazienti con tubercolosi guarita.
21. Il paziente aveva sviluppato AE immuno-correlati di grado ≥3 durante una precedente immunoterapia (p. es., polmonite e nefrite) e non ha dato cenni di ripresa al ≤Grado 1 e/o gli vengono somministrati steroidi sistemici entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco dello studio. Non sono esclusi i pazienti con endocrinopatie immuno-correlate e che sono stabili con la terapia ormonale sostitutiva. I pazienti che hanno manifestato colite come tossicità di una precedente immunoterapia devono essere stati sottoposti a colonscopia dagli ultimi sintomi di colite che confermano l'assenza di infiammazione in corso. La vitiligine non è causa di esclusione.

Schema di trattamento: 

Patients will be enrolled into one of the following cohorts based on the patient’s specific tumor type:
• Advanced cutaneous melanoma (Cohort 1)
• Advanced mucosal melanoma (Cohort 2)
Cohort 1: Patients in the advanced cutaneous melanoma cohort will receive 3 mg subcutaneous (SC) nemvaleukin every 7 days (q7d). Each treatment cycle will be a total of 21 days.
Cohort 2: Patients in the advanced mucosal melanoma cohort will receive intravenous (IV) nemvaleukin as follows: Cycle 1: 6 μg/kg/day for 5 consecutive days followed by 9 days off treatment, for a total of 14 days for the treatment cycle; Cycle 2 and all subsequent cycles: 6 μg/kg/day for 5 consecutive days followed by 16 days off treatment, for a total of 21 days each treatment cycle.

Trattamento sperimentale: 

Nemvaleukin Alfa (Formulation 2)

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

To evaluate the antitumor activity of nemvaleukin by centralized reviewers’ assessment of overall response rate (ORR) separately for patients with:
− Advanced cutaneous melanoma (Cohort 1)
− Advanced mucosal melanoma (Cohort 2).

Obiettivi secondari dello studio: 

- To evaluate the antitumor activity of nemvaleukin (other than by centrally-assessed ORR) separately for patients with:
    - Advanced cutaneous melanoma (Cohort 1)
    - Advanced mucosal melanoma (Cohort 2)
- To evaluate the safety and tolerability of nemvaleukin separately for patients with:
    - Advanced cutaneous melanoma (Cohort 1)
    - Advanced mucosal melanoma (Cohort 2).

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2021-001557-31

Data di inserimento: 10.03.2023

Promotore

Alkermes, Inc.

CRO

Syneos Health

Principal Investigator ITALIA

Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Siena

Riferimento: Dr. Info non disponibile

Telefono: 000000

Email: nd@nd.it

Localita: Siena