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Atezolizumab, Pertuzumab e Trastuzumab in combinazione con chemioterapia come terapia neoadiuvante del tumore mammario HER2 positivo in stadio precoce ad alto rischio di recidiva o localmente avanzato - APTneo

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie della mammella

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Adiuvante/neoadiuvante

Criteri di inclusione: 

1. Pazienti di sesso femminile di età maggiore o uguale a 18 anni con tumore mammario in stadio precoce ad alto rischio di ripresa di malattia (T1cN1; T2N1; T3N0), localmente avanzato o infiammatorio (stadio III A-C secondo la classificazione AJCC) per il quale è indicata una terapia neoadiuvante
2. Tumore mammario invasivo unilaterale confermato istologicamente
3. Malattia HER2 positiva secondo la versione corrente delle linee guida ASCO/CAP
4. Recettori estrogenici (ER) e progestinici (PgR) noti
5. E’ obbligatoria la disponibilità di un blocchetto tumorale paraffinato fissato in formalina (FFPE) ottenuto dalla biopsia diagnostica per conferma centrale dello stato di HER2 (necessaria per determinare l’eleggibilità) e per la determinazione di ER, PgR, Ki67, dell’espressione di PD-L1 e per la valutazione dei biomarcatori. Nota: la biopsia diagnostica della lesione mammaria può essere stata eseguita prima dell’inizio delle procedure di screening per lo studio. Se è stata eseguita una biopsia diagnostica del linfonodo sentinella, un blocchetto FFPE dovrebbe essere reso disponibile insieme al blocchetto di tumore primario. Un blocchetto FFPE di tessuto tumorale è obbligatorio anche dopo il primo ciclo di terapia neoadiuvante. Campioni di tessuto chirurgico (tumore residuo o letto tumorale in caso di pCR e materiale linfonodale ascellare) sono anch’essi obbligatori.
6. Consenso per la raccolta dei campioni di sangue obbligatori prima dell’inizio della terapia neoadiuvante, dopo il primo ciclo di terapia, al termine della terapia neoadiuvante (prima della chirurgia), 6 mesi dopo la chirurgia e al termine di tutte le terapie dello studio
7. ECOG performance status 0 o 1
8. Per le donne non in stato post-menopausale (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta famacologicamente) o sterilizzate chirurgicamente (assenza di ovaie e/o utero): devono acconsentire ad astenersi da rapporti sessuali o utilizzare metodi contraccettivi singoli o combinati che abbiano un tasso di fallimento annuale <1% durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose. L’astinenza è accettabile solamente se è in linea con lo stile di vita preferito e usuale della paziente. L’astinenza periodica (ad esempio i metodi che seguono il calendario, l'ovulazione, sinto-termici o post-ovulatori) non sono considerati metodi contraccettivi validi. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento annuale <1% includono la legatura delle tube, la sterilizzazione maschile, impianti ormonali, l’utilizzo appropriato di una combinazione di contraccettivi ormonali orali o iniettati e alcuni dispositivi intrauterini. In alternativa, due metodi (ad esempio, doppia barriera, come un preservativo e un cappuccio cervicale) possono essere combinati per ottenere un tasso di fallimento annuale <1%. Metodi di barriera devono sempre essere integrati con l'uso di uno spermicida
9. Consenso informato scritto alla partecipazione allo studio (modulo approvato dal Comitato Etico locale) ottenuto prima dell’esecuzione di qualunque procedura di screening specifica per lo studio
10. La paziente deve essere disposta e in grado di rispettare le disposizioni del protocollo di studio

Criteri di esclusione: 

1. Evidenza di tumore bilaterale o metastatico (M1)
2. Tumore HER2 negativo, definito come 0-1+ determinato attraverso immunoistochimica (IHC) o 2+ senza amplificazione HER2 determinata attraverso test di ibridizzazione in situ (ISH) o altro test di amplificazione eseguito localmente
3. Pazienti in gravidanza o in corso di allattamento. Per pazienti in premenopausa con organi riproduttivi intatti e per donne con un intervallo dall’ultima mestruazione inferiore ad un anno deve essere disponibile documentazione di un test di gravidanza negativo
4. Donne potenzialmente fertili, fatta eccezione per (1) donne sterilizzate chirurgicamente o (2) donne che utilizzano valide misure contraccettive come ad esempio astinenza, dispositivi intra-uterini, o l’associazione di due tipi di barriera meccanica
5. Precedenti trattamenti chemioterapici, ormonali o con farmaci sperimentali per qualunque tipo di tumore maligno
6. Precedenti trattamenti sperimentali per qualunque condizione diversa da un tumore maligno nelle 4 settimane precedenti il giorno della randomizzazione
7. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l’inizio della terapia neoadiuvante o previsione che tale tipo di vaccino sarà richiesto durante lo studio
8. Precedente o concomitante tumore maligno di qualunque altro tipo che potrebbe avere un impatto sull’aderenza al protocollo o sull’interpretazione dei risultati. Pazienti con carcinoma cutaneo basale o tumore in situ della cervice uterina, purché adeguatamente trattati, sono generalmente considerate eleggibili
9. Neuropatia motoria o sensoriale preesistente di Grado >1 indipendentemente dalla causa
10. Anamnesi di reazioni allergiche, anafilattiche o di altre reazioni di ipersensibilità severe a anticorpi chimerici o umanizzati o a proteine di fusione
11. Ipersensibilità o allergia nota a biofarmaci prodotti in cellule ovariche di criceto cinese o a qualunque componente della formulazione di atezolizumab
12. Pazienti con precedente trapianto allogenico di cellule staminali o organi solidi
13. Anamnesi di malattie autoimmuni incluse – ma non limitate a – lupus eritematoso, artrite reumatoide, colite infiammatoria, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjörgen, paralisi di Bell, sindrome di Guillan-Barré, sclerosi multipla, vasculite, glomerulonefrite
14. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa bronchiolite obliterante con polmonite organizzata) o evidenza di polmonite attiva alla TAC torace eseguita allo screening
15. Malattia epatica clinicamente significativa nota, incluse epatiti attive di origine virale o alcolica o di altra natura, cirrosi, steatosi epatica o patologie epatiche ereditarie
16. Anamnesi di infezione da HIV, epatite B attiva (cronica o acuta) o infezione da epatite C. Le pazienti con pregressa o risolta infezione da epatite B (definita come negatività al test HBsAg e positività all’antigene core dell’epatite B [anti-HBc] sono eleggibili. Le pazienti con positività agli anticorpi per il virus dell’epatite C (HCV) sono eleggibili solo se il test della reazione a catena delle polimerasi (polymerase chain reaction, PCR) è negativo per HCV RNA
17. Tubercolosi in fase attiva
18. Infezioni di grado severo nelle 4 settimane precedenti l’inizio della terapia neoadiuvante, incluse – ma non limitate a – ricoveri per complicazioni da infezioni, batteriemia e polmoniti severe. Segni/sintomi di infezioni significative nelle 2 settimane precedenti l’inizio della terapia neoadiuvante
19. Assunzione di terapia antibiotica orale o per via endovenosa nelle 2 settimane precedenti l’inizio della terapia neoadiuvante
20. Altre malattie o condizioni mediche gravi incluse: insufficienza cardiaca congestizia documentata; NYHA (New York Heart Association) di grado II o superiore; angina pectoris qualora richieda farmaci anti-angina o angina instabile entro 6 mesi prima del giorno 1 del primo ciclo; anamnesi di infarto transmurale documentato con ECG; infarto miocardico, ictus o attacco ischemico transitorio (transient ischemic attack, TIA) entro 6 mesi prima del giorno 1 del primo ciclo; ipertensione scarsamente controllata (e.g., sistolica>180 mm Hg o diastolica >100 mm Hg, le pazienti con ipertensione in controllo farmacologico sono, comunque, eleggibili); malattia valvolare cardiaca clinicamente significativa; aritmia non controllata ad alto rischio
21. Pazienti con anamnesi di epilessia non controllata, disordini del sistema nervoso centrale o disabilità psichiatriche giudicate dallo sperimentatore clinicamente significative e tali da precludere un un consenso informato o da avere un impatto negativo sull’aderenza al protocollo
22. Infezioni serie non controllate (batteriche o virali) o diabete mellito non controllato in modo ottimale 23. Uno o più dei seguenti valori ematologici anormali al test basale:
a. Globuli bianchi <2,5 x 109/L
b. Neutrofili <1,5 x 109/L
c. Linfociti <0,5 x 109/L
d. Piastrine <100 x 109/L
e. Emoglobina <10 g/dL
24. Uno o più dei seguenti valori di laboratorio anormali al test basale:
a. Bilirubina serica totale >1,5 x limite superiore di normalità (fatta eccezione per le pazienti con sindrome di Gilbert documentata)
b. SGOT o SGPT >1,25 x limite superiore di normalità
c. Fosfatasi alcalina >2,5 x limite superiore di normalità
d. Creatinina serica >1,5 x limite superiore di normalità
e. INR e tempo di tromboplastina parziale attivata >1,5 x limite superiore di normalità nelle 2 settimane precedenti l’arruolamento. Questi valori valgono per le pazienti che non sono in trattamento con anticoagulanti. Le pazienti in trattamento con anticoagulanti dovrebbero mantenere un dosaggio stabile
25. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction, LVEF) al basale <50% misurata con ecocardiografia o angioscintigrafia miocardica (MUGA)
26. Procedure chirurgiche rilevanti nei 28 giorni precedenti l’inizio della terapia neoadiuvante o pazienti per le quali la necessità di procedure chirurgiche rilevanti durante il corso dello studio sia prevista
27. La vaccinazione antinfluenzale può essere somministrata solamente durante la stagione influenzale (approssimativamente fra novembre e marzo). Le pazienti non devono essere trattate con vaccino antinfluenzale vivo attenuato (ad esempio, FluMist®) entro 4 settimane prima del giorno 1 del primo ciclo o in qualsiasi momento durante lo studio

 

Numero di pazienti previsti: 

650

Trattamento sperimentale: 

Braccio B1:
ACy + atezolizumab x 3->HPCT x 3 + atezolizumab
A=Doxorubicina
Cy=Ciclofosfamide

Braccio B2:
HPCT + atezolizumab

Trattamento di controllo: 

HPCT (Braccio A)
H=Trastuzumab (Herceptin)
P=Pertuzumab (Perjeta)
C=Carboplatino
T=Taxolo

Obiettivi primari dello studio: 

Confrontare la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) del Braccio B (B1+B2) con quella del Braccio A. A seconda della superiorità dell’endpoint primario (EFS), si effettuerà anche un confronto formale fra i bracci B1 vs A e B2 vs A. Il confronto fra i bracci B1 vs B2 sarà effettuato in maniera esplorativa.

Obiettivi secondari dello studio: 

- Confrontare il tasso di risposte patologiche complete (pCR), definito come assenza di cellule invasive nella mammella e linfonodi (ypT0 e ypN0) alla chirurgia, fra i bracci B vs A
- Confrontare la risposta clinica globale (clinical overall response, cOR) al termine della terapia neoadiuvante
- Confrontare la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (distant event-free survival DEFS) calcolata dal giorno della randomizzazione
- Confrontare la sopravvivenza globale calcolata dal giorno della randomizzazione
- Valutare la tollerabilità dei regimi di trattamento nei diversi bracci dello studio
- Composizione e specificità dell’infiltrazione immunitaria del tumore e dei linfonodi drenanti
- Condurre analisi molecolari e cliniche per identificare marcatori predittivi di sensibilità o resistenza ai regimi di trattamento dello studio

Data di inizio dell'arruolamento: 01.01.2019

Periodo previsto di arruolamento: 36 mesi

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale Papa Giovanni XXIII Bergamo
Piazza OMS 1 - 24127 Bergamo - BG

Riferimento: Dr.ssa Elena Rota Caremoli

 

Ospedale S.Orsola Malpighi, Università di Bologna
Via Pietro Albertoni 15 - 40138 Bologna - BO
SSD Oncologia Medica Addarii-Zamagni

Riferimento: Dr. Claudio Zamagni
Telefono: 0512144548
Email: claudio.zamagni@aosp.bo.it

 

IRCCS - IRST
Via P. Maroncelli 40 - 47014 Meldola - FC

Riferimento: Dr. Andrea Rocca

 

IRCCS A.O.U. San Martino - IST
Largo Rosanna Benzi 10 - 16132 Genova - GE
Struttura Semplice Sviluppo di terapie Innovative

Riferimento: Dr.ssa Lucia Del Mastro
Email: lucia.delmastro@hsanmartino.it

 

AO Ospedale Civile di Legnano
Via Papa Giovanni Paolo II - 20025 Legnano - MI
U.O. Oncologia

Riferimento: Dr.ssa Elena Collovà
Email: elena.collova@ao-legnano.it

 

ASST Fatebenefratelli Sacco - PO Sacco
Via Giovanni Battista Grassi 74 - 20157 Milano - MI

Riferimento: Dr.ssa Anna Gambaro

 

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI
S.C. Oncologia Medica 1

Riferimento: Dr.ssa Gabriella Mariani
Email: gabriella.mariani@istitutotumori.mi.it

 

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI
Divisione di Senologia Medica

Riferimento: Dr. Marco Colleoni
Telefono: 0257489970
Email: marco.colleoni@ieo.it

 

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI

Riferimento: Dr. Luca Gianni
Telefono: 0226436529
Email: gianni.luca@hsr.it

 

A.O.U. Policlinico di Modena
Via del Pozzo 71 - 41100 Modena - MO

Riferimento: Dr. Luca Moscetti

 

Fondazione Salvatore Maugeri-IRCCS
Via Salvatore Maugeri 4 - 27100 Pavia - PV

Riferimento: Dr. Antonio Bernardo
Telefono: 0382592669
Email: antonio.bernardo@icsmuageri.it

 

Ospedale di Ravenna
Viale Randi 5 - 48121 Ravenna - RA

Riferimento: Dr.ssa Laura Amaducci

 

Ospedale di S. Maria Nuova - Reggio Emilia
Viale Risorgimento 80 - 42100 Reggio nell'Emilia - RE

Riferimento: Dr. Giancarlo Bisagni
Email: bisagni.giancarlo@ausl.re.it

 

Ospedale “Infermi” Rimini
Via Settembrini 2 - 47923 Rimini - RN

Riferimento: Prof. Lorenzo Gianni
Email: lorenzo.gianni@auslromagna.it

 

Azienda Ospedaliera Santa Maria della Misericordia
Piazzale Santa Maria della Misericordia 15 - 33100 Udine - UD

Riferimento: Dr. Mauro Mansutti
Email: mauro.mansutti@asuiud.sanita.fvg.it

 

Ospedale Sacro Cuore Don Calabria
Via Via Don A. Sempreboni 5 - 37024 Negrar - VR
UOC Oncologia Medica

Riferimento: Dr.ssa Stefania Gori
Telefono: 0456013472
Email: stefania.gori@sacrocuore.it

 

Centro Italia

AOU Pisana - Santa Chiara
Via Roma 67 - 56126 Pisa - PI
UO Oncologia Medica 1 Polo Oncologico

Riferimento: Dr. Andrea Michelotti

 

Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”
Via Elio Chianesi 53 - 00144 Roma - RM

Riferimento: Dr.ssa Alessandra Fabi
Email: alessandra.fabi@ifo.gov.it

 

Sud Italia e isole

Ospedale Senatore Antonio Perrino
St.Statale 7 per Mesagne - 72100 Brindisi - BR

Riferimento: Dr. Saverio Cinieri
Telefono: 0831537217

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2017-000981-31

Data di inserimento: 07.09.2018

Promotore

Fondazione Michelangelo

CRO

Fondazione Michelangelo

Principal Investigator ITALIA

Ospedale San Raffaele IRCCS

Riferimento: Dr. Luca Gianni

Telefono: 0226436529

Email: gianni.luca@hsr.it

Localita: Milano

 

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