AtezoTRIBE2 - Studio di fase III randomizzato di prima linea di trattamento con folfoxiri più bevacizumab e atezolizumab verso folfoxiri più bevacizumab in pazienti con carcinoma colorettale metastatico non resecabile pMMR e immunoscore IC-high

Studio Clinico

Patologia: Tumori del colon retto

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

- Diagnosi istologicamente accertata di adenocarcinoma del colon-retto
- Malattia metastatica inizialmente non resecabile non precedentemente trattata con chemioterapia
- Status “proficient” del sistema del mismatch repair (pMMR) su tessuto tumorale (primitivo o metastasi), determinato localmente con test certificato EU-IVDR.
- Status Immunscore IC-High su tessuto tumorale (primitivo o metastasi), determinato centralmente (HEGP, AP-HP, INSERM, France). Nota: in caso di malattia metacrona, la re-biopsia di tessuto tumorale puo essere effettuata solo se eseguibile in sicurezza e se tecnicamente la sede e facilmente accessibile. Materiale citologico o istologico raccolto mediante agobiopsie o agoaspirati non e accettabile.
- Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
- Disponibilità di campione tissutale di tumore primitivo e/o metastasi
- Maschi o femmine di eta tra i 18-75 anni
- Performance status ECOG ≤ 2 se < 71 anni, ECOG PS = 0 se 71-75 anni
- Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
- Precedente chemioterapia adiuvante permessa solo se fluoropirimidina in monoterapia e se sono intercorsi piu di 6 mesi tra la fine dell’adiuvante e la progressione di malattia
- Neutrofili >1,5 x 109/L, Piastrine >100 x 109/L, Hgb >9 g/dl
- Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN, AST (SGOT) e/o ALT (GPT) < 2,5 × ULN o < 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche, fosfatasi alcalina < 2,5 × ULN o < 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche
- Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min o creatinina sierica ≤1.5 x UNL
- INR o aPTT ≤ 1,5 × ULN. Applicabile solo in pazienti che non ricevono trattamenti anti-coagulanti.
- Proteinuria al dipstick urinario < 2+. Pazienti che presentano basalmente proteinuria 2+ allo stick delle urine, devono eseguire una raccolta delle urine nelle 24 ore e avere una proteinuria/24h <1 g
- Le donne in eta fertile devono risultare negative al test di gravidanza eseguito su campione ematico al basale (effettuato massimo 7 giorni prima dell’inizio del trattamento). Per questo studio, per donne in eta fertile si intendono tutte le donne dopo il menarca e fino alla post-menopausa, a meno che non si tratti di sterilita permanente. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale. Uno stato post-menopausale e definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell’intervallo postmenopausale puo essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non utilizzano contraccettivi ormonali o terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH e insufficiente.
- I soggetti con partner fertili devono accettare l’uso di un adeguato metodo contraccettivo come specificato nella sezione 6.5 del protocollo. La contraccezione deve iniziare alla prima dose della terapia e continuare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose di bevacizumab e fluorouracile e fino a 5 mesi dopo l’ultima dose di atezolizumab. Nota: l’astinenza e accettata se e stile di vita abituale e metodo contraccettivo preferito dal paziente.
- Consenso informato scritto alle procedure dello studio
- Volontà e capacita di aderire al protocollo.

Criteri di esclusione: 

- Radioterapia su qualsiasi sede entro le quattro settimane precedenti l’inizio dello studio
- Precedente chemioterapia adiuvante contenente oxaliplatino
- Precedente trattamento con bevacizumab
- Precedente trattamento con anticorpi CD137 agonisti, anti-CTLA4, anti-PD-1, o anti-PD-L1 o con agenti che interagiscono con queste vie di segnale
- Deficit completo della diidropirimidina de-idrogenasi (DPYD)
- Metastasi cerebrali non trattate o compressione midollare o tumori cerebrali primitivi
- Storia o evidenza obiettiva di malattia a carico del SNC, a meno che non sia adeguatamente trattata
- Storia di emottisi di grado ≥2 grade secondo i criteri NCIC-CTG entro un mese precedente lo screeening
- Metastasi del SNC attive o non trattate. Pazienti con storia di metastasi del SNC trattate non sintomatiche sono eleggibili se presenti tutti i seguenti criteri:
    1. malattia misurabile al di fuori del SNC
    2. solo metastasi sopratentoriali o cerebellari (ad esempio, non metastasi a livello di mesencefalo, ponte, bulbo encefalico o midollo spinale)
    3. non richiesta terapia corticosteroidea per la malattia del SNC
- Neuropatia periferica sintomatica di grado > 2 secondo i criteri NCI-CTC
- Ferite gravi, non consolidate, ulcere, o fratture ossee
- Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatie
- Ipertensione non controllata e anamnesi positiva per crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
- Malattie cardiovascolari clinicamente significative (in atto), per esempio eventi cerebrovascolari (≤6 mesi), infarto del miocardio (≤6 mesi), angina instabile, scompenso cardiaco grado NYHA ≥II, gravi aritmie che necessitano di terapia medica
- Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede la riparazione chirurgica o trombosi arteriosa recente) nei 6 mesi precedenti l’arruolamento nello studio
- Infezioni attive che richiedano trattamento antibiotico al momento dell’inizio del trattamento in studio
- Qualsiasi precedente evento tromboembolico di grado ≥ 4 secondo i criteri NCI-CTCAE
- Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti l’arruolamento nello studio
- Trattamento con anticoagulanti a scopo terapeutico in atto o recente (nei 10 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio)
- Trattamento cronico, giornaliero con aspirina ad alte dosi (>325 mg/die)
- Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti l’arruolamento oppure entro la durata di due emivite del farmaco sperimentale (qualunque dei due periodi sia piu lungo)
- Altri tumori maligni coesistenti o diagnosticati nei 5 anni precedenti, fatta eccezione per il basalioma, il carcinoma squamocellulare della cute e il carcinoma in situ della cervice uterina
- Chirurgia maggiore, biopsia in aperto o gravi traumi nei 28 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio, o prevista necessita di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
- Biopsie o altre procedure chirurgiche minori, ad eccezione dell’impianto di dispositivi di accesso vascolare, entro 7 giorni dall’inizio del trattamento in studio
- Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore, sindrome da malassorbimento o impossibilità ad assumere una terapia orale
- Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile con un test positivo di gravidanza o che non hanno effettuato un test di gravidanza alla visita basale. Uomini e donne (in eta fertile) sessualmente attivi che rifiutano di utilizzare metodi contraccettivi (metodi di barriera o contraccettivi orali) durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l’ultima dose di bevacizumab e fino a 5 mesi dopo l’ultima dose di atezolizumab
- Storia di malattia autoimmune, tra cui ma non limitate a miastenia gravis, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , sclerosi multipla, vasculiti o glomerulonefriti
  - Nota: storia di ipotiroidismo autoimmune in trattamento con dose stabile di terapia ormonale sostitutiva puo essere elegibile per questo studio
  - Nota: diabete mellito di tipo I controllato con regime stabile di insulina puo essere elegibile per questo studio
- Storia di fibrosi polmonare idiopatica (includente la polmonite), polmonite farmaco-indotta, polmonite organizzata (come bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenetica), o evidenza di polmonite attiva al momento dello screening con TC torace
  - Nota: storia di polmonite attinica nel campo di irradiazione (fibrosi) è consentita
-Test positivo per human immunodeficiency virus (HIV)
- Epatite B attiva (definitivita come positivita del test dell’antigene di superficie dell’epatite B [HBsAg] prima della randomizzazione) o epatite C
  - Nota: pazienti con precedente infezione del virus dell’epatite B (HBV) o infezione HBV risolta (definita come negativita del test dell’HBsAg e positivita del test per anticorpi anti-HBc) sono elegibili
  - Nota: pazienti positivi per anticorpi HCV sono elegibili solo se la polymerase chain reaction (PCR) e negativa per HCV RNA
- Tubercolosi attiva
- Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi solidi
- Terapia sistemica con corticosteroidi o altre terapie sistemiche immunosoppressive (includenti ma non limitate a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexate, talidomide, e agenti anti-tumour necrosis factor [TNF] entro le precedenti due settimane prima dell’inizio del trattamento in studio, o necessita di trattamento sistemico immunosoppressivo durante il corso dello studio. L’uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi (ad esempio, fludrocortisone) è consentito. Nota: pazienti che hanno ricevuto terapia immunosoppressiva sistemica in acuto, a bassa dose, possono essere arruolati nello studio (ad esempio, una singola dose di desametosone per nausea)
- Nota ipersensibilità o allergia a prodotti della cellula ovarica del criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
- Somministrazione di vaccino vivo, attenuato entro 4 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio o anticipazione che un vaccino vivo attenuato sara richiesto durante lo studio
- Trattamento sistemico con agenti immunostimolanti (includente ma non limitato ad interferone o interleuchina-2) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (quale dei due periodi sia piu lungo), prima dell’inizio del trattamento in studio
- Se in trattamento con un inibistore di RANKL (ad esempio, denosumab), non dispostomad adottare un trattamento alternativo come ma non limitato a bifosfonati, mentre e in trattamento con atezolizumab.

Trattamento sperimentale: 

Arm B – FOLFOXIRI/bevacizumab/atezolizumab

Trattamento di controllo: 

Arm A – FOLFOXIRI/bevacizumab

Obiettivi primari dello studio: 

L'obiettivo primario di questo studio e valutare l'efficacia, in termini di sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS), dell’aggiunta di Atezolizumab a FOLFOXIRI piu Bevacizumab come trattamento di prima linea in pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico pMMR e Immunoscore IC-high.

Obiettivi secondari dello studio: 

Gli obiettivi secondari di questo studio sono valutare l’efficacia, la sicurezza e l’attivita dell’aggiunta di Atezolizumab a FOLFOXIRI + Bevacizumab in termini di:

- Incidenza e severita degli eventi avversi, in accordo ai criteri National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 5.0
- Tasso di Risposta obiettiva secondo i criteri RECIST versione 1.1 (ORR)
- Tasso di Risposta obiettiva immuno-relata secodo i criteri RECIST modificati (irORR)
- Tasso di Risposta obiettiva precoce (EOR)
- Profondità della risposta (DpR)
- Tasso di resezione R0
- Sopravvivenza globale (OS)
- Quality of life (QoL), valutata attraverso i questionari Patient Reported Outcomes (PROs);
- Tempo al deterioramento della Qualita della vita (TTD)
- Analisi traslazionali, tra cui la valutazione di parametri immuno-relati su campioni ematici e tissutali raccolti prima e dopo il trattamento.

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2023-506632-32-00

Data di inserimento: 16.12.2024

Promotore

Fondazione GONO (Gruppo Oncologico del Nord Ovest)

Principal Investigator ITALIA

Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana - UO Oncologia Medica 2 Universitaria

Riferimento: Dr.ssa Carlotta Antoniotti

Telefono: 050992192

Email: carlotta.antoniotti@unipi.it

Localita: Pisa