Bioliquid TAILOR study – BIO-TAILOR - Dabrafenib e trametinib in pazienti con melanoma metastatico e mutazione di BRAF V600 nel DNA libero circolante: uno studio prospettico, multricentrico, in aperto di fase II

Studio Clinico

Patologia: Melanoma

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Linee di trattamento: Non applicabile

Criteri di inclusione: 

1) Pazienti di entrambi i sessi con almeno 18 anni di età;
2) Conferma istologica di melanoma con stadio III (non resecabile) e stadio IV;
3) Impronta BRAFWT nel tessuto tumorale e shift molecolare positivo alla mutazione BRAF nel DNA libero circolante;
4) Biopsia del tumore, se fattibile, per confermare la mutazione di BRAFV600 a progressione;
5) Precedente trattamento adiuvante, inclusi inibitori del checkpoint anti CTLA-4, antiPD-1/PDL-1 consentito, eccetto per gli stadi IV (solo se completato almeno 6 mesi prima dell’arruolamento e tutti gli eventi avversi siano risolti o tornati al baseline o stabilizzati);
6) Ultimo trattamento per la malattia metastatica DEVE ESSERE un Anti-PD1 come agente singolo;
7) In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale e non deve presentare anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possano alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino;
8) Malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) secondo i criteri RECIST 1.1;
9) ECOG performance status (PS) 0 a 2 (vedi Appendice II protocollo);
10) Le donne in età fertile devono avere un risultato del test di gravidanza negativo al basale e devono praticare due metodi contraccettivi altamente efficaci per la durata totale dello studio, EOT, e follow-up di sicurezza di 30 giorni e 150 giorni;
11) I maschi sessualmente attivi devono consentire ad utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 150 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un condom deve essere utilizzato dagli uomini vasectomizzati anche durante i rapporti sessuali al fine di prevenire la trasmissione del farmaco attraverso lo sperma;
12) Funzione adeguata degli organi al basale definita come di seguito:
    -  Ematologico
    - ANC> 1,2 × 109 / L
    - Emoglobina> 9 g / dL
    - Conta piastrinica> 75 x 109 / L
    - PT / INRa e PTT> 1,5 x ULN
    - Epatico
    - Albumina> 2,5 g / dL
    - Bilirubina totale <1,5 x ULN
    - AST e ALT <2,5 x ULN
    - Renale
    - Clearance della creatinina calcolata> 50 ml / min
    - Cardiaco
    - Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)> LLN di ECHO
        a) I soggetti che ricevono un trattamento anticoagulante possono essere autorizzati a partecipare con INR stabilito entro l'intervallo terapeutico prima dell’arruolamento.
        b) Calcola la clearance della creatinina usando la formula standard di Cockcroft-Gault. La clearance della creatinina deve essere> 50 ml / min per essere ammissibile.
        c) ECHO scan devono essere utilizzate durante lo studio
13) Aspettativa di vita di almeno 3 mesi;
14) Capacità di comprendere le informazioni del paziente relative allo studio e di fornire un consenso informato scritto per la partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione: 

1) Metastasi cerebrali sintomatiche;
2) Precedente neoplasia, con l’eccezione di: soggetti liberi da malattia da almeno 3 anni (cioè soggetti con seconde neoplasie indolenti o trattate in modo definitivo da almeno 3 anni) o soggetti con precedenti tumori della pelle (non melanoma) completamente resecato;
3) Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale tra cui:
    • Presenza di fattori predisponenti all'RVO o alla retinopatia sierosa centrale (ad es. Glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato o storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); o
    • Patologia retinica visibile valutata mediante esame oftalmico che è considerato un fattore di rischio per RVO o retinopatia sierosa centrale come:
        i. Evidenza di recente coppettazione del disco ottico;
        ii. Evidenza di nuovi difetti del campo visivo sulla perimetria automatizzata;
        iii. Pressione intraoculare> 21 mmHg misurata dalla tonometria.
4) Precedente malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa o attiva o polmonite;
5) Qualsiasi condizione medica preesistente grave o instabile (oltre alle eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, ottenere il consenso informato o il rispetto delle procedure di studio;
6) Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV);
7) Una storia o evidenza di rischio cardiovascolare, incluso uno dei seguenti:
    • LVEF corrente <LLN;
    • Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca usando la formula di Bazett> 480 msec;
    • Anamnesi o evidenza di attuali aritmie incontrollate clinicamente significative; eccezione: sono ammessi i soggetti con fibrillazione atriale controllata per> 30 giorni prima dell'arruolamento;
    • Anamnesi (entro 6 mesi prima dell'arruolamento) di sindromi coronariche acute (incluso infarto del miocardio o angina instabile), angioplastica coronarica;
    • Anamnesi o evidenza attuale di insufficienza cardiaca congestizia > = classe II come definita dalle linee guida della New York Heart Association (NYHA);
    • Ipertensione refrattaria al trattamento definita come una pressione arteriosa sistolica> 140 mmHg e / o diastolica> 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antiipertensiva;
    • Pazienti con defibrillatori intra-cardiaci o pacemaker permanenti;
    • Metastasi cardiache note;
    • Morfologia della valvola cardiaca anormale (> grado 2) documentata dall'ecocardiogramma (i soggetti con anomalie di grado 1 [ad es. Rigurgito lieve / stenosi] possono essere inseriti nello studio). I soggetti con moderato ispessimento valvolare non dovrebbero essere inseriti nello studio;
    • Anomalie elettrolitiche non correggibili (ad es. Ipopotassiemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia), sindrome del QT lungo o assunzione di medicinali noti per prolungare l'intervallo QT.
8) Donne in gravidanza (test di gravidanza positivo), in allattamento o in età fertile che non praticano un metodo affidabile di controllo delle nascite;
9) Impossibilità di accedere regolarmente alle strutture del sito del centro per motivi logistici o di altro tipo;
10) Storia di scarsa cooperazione, inosservanza delle cure mediche o inaffidabilità;
11) Partecipazione a qualsiasi studio interventistico su farmaci o dispositivi medici entro 30 giorni prima dell’inizio del trattamento.

Trattamento sperimentale: 

Dabrafenib + Trametinib

Trattamento di controllo: 

-

Obiettivi primari dello studio: 

Overall Response Rate a Dabrafenib e Trametinib in pazienti con melanoma metastatico e BRAFV600 wild type e shift molecolare con mutazione di BRAFV600 nel DNA libero circolante in seguito a progressione ad una terapia anti PD-1.

Obiettivi secondari dello studio: 

1. Progressione totale libera da malattia
2. Overall survival
3. Tossicità degli IMPs
4. Qualità della vita misurata con il questionario 30-item European Organisation for Research and Treatment of Care quality of life questionnaire EORTC QLQ-C30

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2019-004760-21

Data di inserimento: 30.03.2022

Promotore

Fondazione Melanoma Onlus

CRO

CRT

Principal Investigator ITALIA

Istituto Nazionale Tumori IRCCS - Fondazione Pascale, Napoli

Riferimento: Dr. Paolo Ascierto

Telefono: 0815903236

Email: p.ascierto@istitutotumori.na.it

Localita: Napoli