BO42777 - Studio multicentrico di fase I-III volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di diverse terapie, in coorti di pazienti selezionate in base allo stato dei biomarcatori, affetti da tumore polmonare non a piccole cellule in stadio III, localmente avanzato, non resecabile

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie del polmone

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Seconda linea

Criteri di inclusione: 

Criteri di inclusione della Coorte A1
Per accedere allo studio, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:
- Sottoscrizione del modulo di consenso informato specifico della coorte.
- Età ≥ 18 anni al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato specifico della coorte.
- Peso corporeo ≥ 30 kg allo screening.
- Capacità di rispettare il protocollo dello studio.
- Volontà e capacità di usare il o i dispositivi elettronici oppure la o le applicazioni per la registrazione elettronica degli esiti riferiti dai pazienti (PRO).
- Tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/TC) total body (dalla base del cranio a metà coscia) a fini di stadiazione, effettuata prima ed entro 42 giorni dalla prima dose di cCRT o sCRT.
- NSCLC in stadio III, localmente avanzato, non resecabile di istologia squamosa o non squamosa documentato da esame istologico o citologico.
La stadiazione deve basarsi sulla versione 8 del sistema di stadiazione dell’NSCLC dell’American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control (Amin et al. 2017).
- I pazienti con tumori a istologia NSCLC mista devono essere classificati come affetti da tumori a istologia non squamosa o squamosa in base alla componente istologica principale.
- I pazienti affetti da NSCLC primario T4 con nodulo separato in un lobo ipsilaterale diverso non sono ritenuti idonei.
- I pazienti con tumori a istologia mista contenenti sia NSCLC sia tumore polmonare a piccole cellule non sono ritenuti idonei all’arruolamento nello studio.
- Trattamento pregresso con almeno due cicli precedenti di chemioterapia a base di platino somministrata in concomitanza alla radioterapia (cCRT) o almeno due cicli precedenti di chemioterapia a base di platino somministrata prima della radioterapia (sCRT).
- La cCRT o sCRT deve essere completata tra 1 e 42 giorni prima della randomizzazione nello studio.
La cCRT rappresenta il trattamento di elezione da preferire ove clinicamente indicato e deve essere somministrata secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network® (NCCN; 2021) e/o della European Society for Medical Oncology (ESMO; Postmus et al. 2017). Se, secondo il parere dello sperimentatore, non è possibile somministrare la cCRT (per es. a causa di comorbilità), è ammessa la sCRT.
Per garantire gli esiti migliori per i pazienti, i centri sono vivamente invitati a completare le procedure di screening entro i primi 14 giorni dopo l’ultima dose di cCRT o sCRT.
- Il regime chemioterapico a base di platino deve contenere uno dei seguenti agenti: etoposide, un taxano (paclitaxel), pemetrexed o vinorelbina.
- L’ultimo ciclo di somministrazione della chemioterapia per via endovenosa (e.v.) deve concludersi prima o in concomitanza all’ultima dose della radioterapia (RT) in caso di cCRT o prima della RT in caso di sCRT.
- La chemioterapia di consolidamento non è ammessa, ma la somministrazione della chemioterapia prima della CRT concomitante è accettabile (ma non deve superare più di un ciclo) in caso di cCRT.
- La componente RT nella cCRT o sCRT deve essere stata somministrata a una dose totale di radiazioni di 60 (± 10%) Gy (da 54 a 66 Gy) con la tecnica di radioterapia a intensità modulata (preferibilmente) o di radioterapia conformazionale tridimensionale (3D).
- I centri sono invitati ad aderire al dosaggio medio di radiazioni a livello d’organo indicato di seguito:
La dose media di radiazioni nel polmone deve essere < 20 Gy e/o il V20 deve essere < 35%.
La dose media di radiazioni nell’esofago deve essere < 34 Gy.
La dose media di radiazioni nel cuore deve corrispondere a un V45 < 35% o a un V30 < 30%.
- Nessuna progressione della malattia durante o dopo la cCRT o sCRT a base di platino.
- Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
- Disponibilità confermata di un campione tumorale rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE).
- Stato documentato di PD-L1 nel tumore (punteggio di espressione sulle cellule tumorali < 1% contro ≥ 1% contro non noto) determinato:
A livello centralizzato con il saggio immunoistochimico (IHC) SP263 sul campione tumorale FFPE disponibile confermato.
A livello locale con il saggio IHC SP263 (preferibilmente) o 22C3.
- Positività per fusione di ALK documentata in base a un risultato idoneo proveniente da:
Analisi molecolare multiplex centralizzata effettuata su tessuto tumorale presso il laboratorio centralizzato designato del promotore nell’ambito dello studio BX43361
oppure
Risultati disponibili ottenuti in un test per fusione di ALK locale preapprovato dal promotore, adeguatamente validato, effettuato su tessuto tumorale presso un laboratorio con certificazione Clinical Laboratory Improvement Amendments o equivalente. I metodi di analisi locali accettabili includono quanto segue:
Sequenziamento di nuova generazione, immunoistochimica, ibridazione fluorescente in situ, reazione di trascrittasi inversa (reverse transcription polymerase chain reaction [RT-PCR]), NanoString.
Negli Stati Uniti è accettabile un test diagnostico di accompagnamento (CDx) approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per fusioni di ALK, compreso il test F1CDx commissionato localmente. Nello Spazio economico europeo sarà necessaria la conferma del marchio di conformità europea. Nella Cina continentale sono accettabili solo test per fusioni di ALK approvati dalla National Medical Products Administration (NMPA).
È necessaria l’identificazione di uno specifico gene partner di fusione (eccezioni: test immunoistochimici e alcuni test di reazione a catena della polimerasi (PCR) per ALK per i quali il gene partner di fusione non è prestabilito nell’ambito della struttura del test). L’utilizzo della positional 5′/3′ imbalance probe gene expression non è accettabile.
Referto integrale di laboratorio che documenti il biomarcatore idoneo allo studio (per i pazienti arruolati sulla base di un test locale preapprovato dal promotore).
- Performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0, 1 o 2.
- Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale in base ai seguenti risultati degli esami di laboratorio ottenuti nei 14 giorni precedenti l’inizio del trattamento con il farmaco in studio (ossia il Giorno 1 del Ciclo 1):
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (≥ 1500/μL) per i pazienti di origine non africana o ≥ 1,3 × 109/L (1300/μL) per i pazienti di origine africana, senza il supporto di fattori stimolanti le colonie granulocitarie.
Conta linfocitaria ≥ 0,5 × 109/L (≥ 500/μL).
Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L (≥ 100.000/μL), senza la necessità di trasfusioni.
Emoglobina ≥ 90 g/L (≥ 9,0 g/dL).
Per soddisfare questo criterio, i pazienti possono essere sottoposti a trasfusioni o a un trattamento eritropoietico secondo lo standard di cura (SOC) locale.
Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
Bilirubina ≤ 1,5 volte l’ULN, con la seguente eccezione:
Pazienti con malattia di Gilbert nota: livelli di bilirubina ≤ 3 volte l’ULN.
Creatinina ≤ 1,5 volte l’ULN.
Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min, calcolata con la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o tramite raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della CrCl:
- Per i pazienti di sesso maschile:
CrCl (mL/min)
= Peso (kg) × (140 − età)
72 × creatinina sierica (mg/dL)
- Per le pazienti di sesso femminile:
CrCl (mL/min)
= Peso (kg) × (140 − età)
× 0,85
72 × creatinina sierica (mg/dL)
Albumina ≥ 25 g/L (≥ 2,5 g/dL).
Per i pazienti non sottoposti a trattamento anticoagulante: international normalized ratio (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 volte l’ULN.
Per i pazienti sottoposti a trattamento anticoagulante: regime anticoagulante stabile.
- Per le donne in età fertile: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o ad adottare metodi contraccettivi e consenso ad astenersi dalla donazione degli ovuli, secondo quanto definito di seguito:
Le donne devono praticare l’astinenza o adottare metodi contraccettivi con tasso di insuccesso < 1% all’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose di alectinib o durvalumab. Nel corso del medesimo periodo, le donne devono astenersi dalla donazione degli ovuli.
Per “in età fertile” si intendono donne in cui è già comparso il menarca, ma che non sono ancora in stato postmenopausale (≥ 12 mesi consecutivi di amenorrea senza identificazione di cause diverse dalla menopausa) e non soggette a infertilità permanente per intervento chirurgico (asportazione delle ovaie, delle tube di Falloppio e/o dell’utero) o per altre cause determinate dallo sperimentatore (per es. agenesia mülleriana). La definizione di “in età fertile” potrebbe essere adattata ai fini dell’allineamento con le linee guida o le normative locali.
Tra gli esempi di metodi contraccettivi con tasso di insuccesso < 1% all’anno si annoverano chiusura bilaterale delle tube, vasectomia, uso consolidato e corretto di contraccettivi ormonali che inibiscono l’ovulazione, e dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e in rame. I contraccettivi orali devono essere usati insieme a un metodo di barriera (preferibilmente un preservativo maschile).
L’affidabilità dell’astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della coorte e allo stile di vita preferito e abituale della paziente. L’astinenza periodica (per es. metodo del calendario, dell’ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono ritenuti metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dalle normative locali, nel modulo di consenso informato locale verranno illustrati i metodi contraccettivi adeguati localmente riconosciuti e le informazioni sull’affidabilità dell’astinenza.
- Per gli uomini: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o ad adottare metodi contraccettivi e consenso ad astenersi dalla donazione del seme, secondo quanto definito di seguito:
Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile non in gravidanza devono praticare l’astinenza o usare il preservativo insieme a un altro metodo contraccettivo che, in associazione al profilattico, garantisca un tasso di insuccesso < 1% all’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose di alectinib o durvalumab. Nel corso del medesimo periodo, gli uomini devono astenersi dalla donazione del seme.
Gli uomini con partner di sesso femminile in gravidanza devono praticare l’astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose di alectinib o durvalumab, al fine di evitare l’esposizione dell’embrione. L’affidabilità dell’astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della coorte e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica (per es. metodo del calendario, dell’ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono ritenuti metodi adeguati per prevenire l’esposizione al farmaco. Se richiesto dalle linee guida o dalle normative locali, nel modulo di consenso informato locale verranno illustrate le informazioni sull’affidabilità dell’astinenza.

Criteri di inclusione della Coorte A2
Per accedere allo studio, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:
- Sottoscrizione del modulo di consenso informato specifico della coorte.
- Età ≥ 18 anni al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato specifico della coorte.
- Peso corporeo ≥ 30 kg allo screening.
- Capacità di rispettare il protocollo.
- Volontà e capacità di usare il o i dispositivi elettronici oppure la o le applicazioni per la registrazione elettronica degli esiti riferiti dai pazienti.
- PET/TC total body (dalla base del cranio a metà coscia) a fini di stadiazione, effettuata prima ed entro 42 giorni dalla prima dose di cCRT o sCRT.
- NSCLC in stadio III, localmente avanzato, non resecabile di istologia squamosa o non squamosa documentato da esame istologico o citologico.
La stadiazione deve basarsi sulla versione 8 del sistema di stadiazione dell’NSCLC dell’American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control (Amin et al. 2017).
- I pazienti con tumori a istologia NSCLC mista devono essere classificati come affetti da tumori a istologia non squamosa o squamosa in base alla componente istologica principale.
- I pazienti affetti da NSCLC primario T4 con nodulo separato in un lobo ipsilaterale diverso non sono ritenuti idonei.
- I pazienti con tumori a istologia mista contenenti sia NSCLC sia tumore polmonare a piccole cellule non sono ritenuti idonei all’arruolamento nello studio.
- Trattamento pregresso con almeno due cicli precedenti di chemioterapia a base di platino somministrata in concomitanza alla radioterapia (cCRT) o almeno due cicli precedenti di chemioterapia a base di platino somministrata prima della radioterapia (sCRT).
- La cCRT o sCRT deve essere completata non meno di 14 giorni e non più di 42 giorni prima della randomizzazione nello studio.
La cCRT rappresenta il trattamento di elezione da preferire e deve essere somministrata secondo le linee guida dell’NCCN® (2021) e/o dell’ESMO (Postmus et al. 2017). Se, secondo il parere dello sperimentatore, non è possibile somministrare la cCRT (per es. a causa di comorbilità), è ammessa la sCRT.
Per garantire gli esiti migliori per i pazienti, i centri sono vivamente invitati a completare le procedure di screening entro i primi 14 giorni dopo l’ultima dose di cCRT o sCRT.
- Il regime chemioterapico a base di platino deve contenere uno dei seguenti agenti: etoposide, un taxano (paclitaxel), pemetrexed o vinorelbina.
- L’ultimo ciclo di somministrazione della chemioterapia e.v. deve concludersi prima o in concomitanza all’ultima dose della RT in caso di cCRT o prima della RT in caso di sCRT.
- La chemioterapia di consolidamento non è ammessa, ma la somministrazione della chemioterapia prima della CRT concomitante è accettabile (ma non deve superare più di un ciclo) in caso di cCRT.
- La componente RT nella cCRT o sCRT deve essere stata somministrata a una dose totale di radiazioni di 60 (± 10%) Gy (da 54 a 66 Gy) con la tecnica di radioterapia a intensità modulata (preferibilmente) o di radioterapia conformazionale 3D.
- I centri sono invitati ad aderire al dosaggio medio di radiazioni a livello d’organo indicato di seguito:
La dose media di radiazioni nel polmone deve essere < 20 Gy e/o il V20 deve essere < 35%.
La dose media di radiazioni nell’esofago deve essere < 34 Gy.
La dose media di radiazioni nel cuore deve corrispondere a un V45 < 35% o a un V30 < 30%.
- Nessuna progressione durante o dopo la cCRT o sCRT a base di platino.
- Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
- Disponibilità confermata di un campione tumorale rappresentativo FFPE.
- Stato documentato di PD-L1 nel tumore (punteggio di espressione sulle cellule tumorali < 1% contro ≥ 1% contro non noto) determinato:
A livello centralizzato con il saggio IHC SP263 sul campione tumorale FFPE disponibile confermato.
A livello locale con il saggio IHC SP263 (preferibilmente) o 22C3.
Positività per fusione di ROS1 documentata in base a un risultato idoneo proveniente da:
Analisi molecolare multiplex centralizzata effettuata su tessuto tumorale presso il laboratorio centralizzato designato del promotore nell’ambito dello studio BX43361
oppure
Risultati disponibili ottenuti in un test per fusione di ROS1 locale preapprovato dal promotore, adeguatamente validato, effettuato su tessuto tumorale presso un laboratorio con certificazione Clinical Laboratory Improvement Amendments o equivalente. I metodi di analisi accettabili includono quanto segue:
Sequenziamento di nuova generazione, ibridazione fluorescente in situ, reazione di trascrittasi inversa (reverse transcription polymerase chain reaction [RT-PCR]), NanoString.
Negli Stati Uniti è accettabile un test CDx approvato dalla FDA per fusioni di ROS1, compreso il test F1CDx commissionato localmente. Nello Spazio economico europeo sarà necessaria la conferma del marchio di conformità europea. Nella Cina continentale sono accettabili solo test per fusioni di ROS1 approvati dalla NMPA.
È necessaria l’identificazione di uno specifico gene partner di fusione. L’utilizzo della positional 5′/3′ imbalance probe gene expression non è accettabile.
N.B.: l’analisi immunoistochimica di ROS1 non è accettabile.
- Referto integrale del test locale di laboratorio che documenti il biomarcatore idoneo allo studio (per i pazienti arruolati sulla base di un test locale preapprovato dal promotore).
- Performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0, 1 o 2.
- Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale in base ai seguenti risultati degli esami di laboratorio ottenuti nei 14 giorni precedenti l’inizio del trattamento con il farmaco in studio (ossia il Giorno 1 del Ciclo 1):
ANC ≥ 1,5 × 109/L (≥ 1500/μL), senza il supporto di fattori stimolanti le colonie granulocitarie.
Conta linfocitaria ≥ 0,5 × 109/L (≥ 500/μL).
Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L (≥ 100.000/μL), senza la necessità di trasfusioni.
Emoglobina ≥ 90 g/L (≥ 9 g/dL).
Per soddisfare questo criterio, i pazienti possono essere sottoposti a trasfusioni o a un trattamento eritropoietico secondo il SOC locale.
AST, ALT e ALP ≤ 2,5 volte l’ULN.
Bilirubina ≤ 1,5 volte l’ULN, con la seguente eccezione:
Pazienti con malattia di Gilbert nota: livelli di bilirubina ≤ 3 volte l’ULN.
Creatinina ≤ 1,5 volte l’ULN.
CrCl ≥ 50 mL/min, calcolata con la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o tramite raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della CrCl:
- Per i pazienti di sesso maschile:
CrCl (mL/min)
= Peso (kg) x (140 − età)
72 × creatinina sierica (mg/dL)
- Per le pazienti di sesso femminile:
CrCl (mL/min)
= Peso (kg) x (140 − età)
× 0,85
72 × creatinina sierica (mg/dL)
Albumina ≥ 25 g/L ( ≥ 2,5 g/dL).
- Per i pazienti non sottoposti a trattamento anticoagulante: INR e aPTT ≤ 1,5 volte l’ULN.
- Per i pazienti sottoposti a trattamento anticoagulante: regime anticoagulante stabile.
Capacità di ingerire entrectinib intatto, senza masticare, spezzare o aprire le capsule.
- Per le donne in età fertile:
Consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o ad adottare metodi contraccettivi e consenso ad astenersi dalla donazione degli ovuli, secondo quanto definito di seguito:
Le donne devono praticare l’astinenza o adottare metodi contraccettivi con tasso di insuccesso < 1% all’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 35 giorni dopo l’ultima dose di entrectinib o 90 giorni dopo l’ultima dose di durvalumab. Nel corso del medesimo periodo, le donne devono astenersi dalla donazione degli ovuli.
Per “in età fertile” si intendono donne in cui è già comparso il menarca, ma che non sono ancora in stato postmenopausale (≥ 12 mesi consecutivi di amenorrea senza identificazione di cause diverse dalla menopausa) e non soggette a infertilità permanente per intervento chirurgico (asportazione delle ovaie, delle tube di Falloppio e/o dell’utero) o per altre cause determinate dallo sperimentatore (per es. agenesia mülleriana). La definizione di “in età fertile” potrebbe essere adattata ai fini dell’allineamento con le linee guida o le normative locali.
Tra gli esempi di metodi contraccettivi con tasso di insuccesso < 1% all’anno si annoverano chiusura bilaterale delle tube, vasectomia, uso di contraccettivi ormonali che inibiscono l’ovulazione e dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e in rame.
I metodi contraccettivi ormonali devono essere usati insieme a un metodo di barriera.
L’affidabilità dell’astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della coorte e allo stile di vita preferito e abituale della paziente. L’astinenza periodica (per es. metodo del calendario, dell’ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono ritenuti metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dalle normative locali, nel modulo di consenso informato locale verranno illustrati i metodi contraccettivi adeguati localmente riconosciuti e le informazioni sull’affidabilità dell’astinenza.
La vasectomia del partner rappresenta un metodo contraccettivo altamente efficace accettabile solo se il soggetto vasectomizzato è l’unico partner della paziente in età fertile.
- Per gli uomini: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o a usare il preservativo insieme a un altro metodo contraccettivo e consenso ad astenersi dalla donazione del seme, secondo quanto definito di seguito:
Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile o in gravidanza devono praticare l’astinenza o usare il preservativo insieme a un altro metodo contraccettivo che, in associazione al profilattico, garantisca un tasso di insuccesso < 1% all’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di entrectinib o l’ultima dose di durvalumab, al fine di evitare l’esposizione dell’embrione. Nel corso del medesimo periodo, gli uomini devono astenersi dalla donazione del seme.
L’affidabilità dell’astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della coorte e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica (per es. metodo del calendario, dell’ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono ritenuti metodi adeguati per prevenire l’esposizione al farmaco. Se richiesto dalle linee guida o dalle normative locali, nel modulo di consenso informato locale verranno illustrate le informazioni sull’affidabilità dell’astinenza.

Criteri di inclusione della Coorte A3
Per accedere alla Coorte A3, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:
- Sottoscrizione del modulo di consenso informato specifico della coorte.
- Età ≥ 18 anni al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato specifico della coorte.
- Peso corporeo ≥ 30 kg allo screening.
- Capacità di rispettare il protocollo.
- Volontà e capacità di usare il o i dispositivi elettronici oppure la o le applicazioni per la registrazione elettronica degli esiti riferiti dai pazienti.
- Tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/TC) total body (dalla base del cranio a metà coscia) a fini di stadiazione, effettuata prima ed entro 42 giorni dalla prima dose di cCRT o sCRT.
NSCLC in stadio III, localmente avanzato, non resecabile di istologia squamosa o non squamosa documentato da esame istologico o citologico.
La stadiazione deve basarsi sulla versione 8 del sistema di stadiazione dell’NSCLC dell’American Joint Committee on Cancer (Amin et al. 2017)/Union for International Cancer Control.
- I pazienti con tumori a istologia NSCLC mista devono essere classificati come affetti da tumori a istologia non squamosa o squamosa in base alla componente istologica principale.
- I pazienti affetti da NSCLC primario T4 con nodulo separato in un lobo ipsilaterale diverso non sono ritenuti idonei.
- I pazienti con tumori a istologia mista contenenti sia NSCLC sia tumore polmonare a piccole cellule non sono ritenuti idonei all’arruolamento nello studio.
- Trattamento pregresso con almeno due cicli precedenti di chemioterapia a base di platino somministrata in concomitanza alla radioterapia (cCRT) o almeno due cicli precedenti di chemioterapia a base di platino somministrata prima della radioterapia (sCRT).
- La cCRT o sCRT deve essere completata tra 1 e 42 giorni prima della randomizzazione nello studio.
La cCRT rappresenta il trattamento di elezione da preferire e deve essere somministrata secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network® (2021) e/o della European Society for Medical Oncology (Postmus et al. 2017). Se, secondo il parere dello sperimentatore, non è possibile somministrare la cCRT (per es. a causa di comorbilità), è ammessa la sCRT.
- Per garantire gli esiti migliori per i pazienti, i centri sono vivamente invitati a completare le procedure di screening entro i primi 14 giorni dopo l’ultima dose
La dose media di radiazioni nel polmone deve essere < 20 Gy e/o il V20 deve essere < 35%.
La dose media di radiazioni nell’esofago deve essere < 34 Gy.
La dose media di radiazioni nel cuore deve corrispondere a un V45 < 35% o a un V30 < 30%.
- Nessuna progressione durante o dopo la cCRT o sCRT a base di platino.
- Disponibilità confermata di un campione tumorale rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE).
Stato documentato di PD-L1 nel tumore (punteggio di espressione sulle cellule tumorali < 1% contro ≥ 1% contro non noto) determinato:
A livello centralizzato con il saggio IHC SP263 sul campione tumorale FFPE disponibile confermato.
A livello locale con il saggio IHC SP263 (preferibilmente) o 22C3.
- Positività per fusione di RET documentata in base a un risultato idoneo proveniente da:
Analisi molecolare multiplex centralizzata effettuata su tessuto tumorale presso il laboratorio centralizzato designato del promotore nell’ambito dello studio BX43361
oppure
Risultati disponibili ottenuti in un test per fusione di RET locale preapprovato dal promotore, adeguatamente validato, effettuato su tessuto tumorale presso un laboratorio con certificazione Clinical Laboratory Improvement Amendments o equivalente. I metodi di analisi locali accettabili includono quanto segue:
Sequenziamento di nuova generazione, ibridazione fluorescente in situ, reazione di trascrittasi inversa (reverse transcription-polymerase chain reaction [RT-PCR]), NanoString.
Negli Stati Uniti è accettabile un test diagnostico di accompagnamento (CDx) approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per fusioni di RET, compreso il test F1CDx commissionato localmente. Nell’Unione europea e nello Spazio economico europeo sarà necessaria la conferma del marchio di conformità europea.
È necessaria l’identificazione di uno specifico gene partner di fusione. L’utilizzo della positional 5′/3′ imbalance probe gene expression non è accettabile.
N.B.: l’analisi immunoistochimica di RET non è accettabile.
- Referto integrale di laboratorio che documenti il biomarcatore idoneo allo studio (per i pazienti arruolati sulla base di un test locale preapprovato dal promotore).
- Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
- Performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0, 1 o 2.
- Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale in base ai seguenti risultati degli esami di laboratorio ottenuti nei 14 giorni precedenti l’inizio del trattamento con il farmaco in studio (ossia il Giorno 1 del Ciclo 1):
ANC ≥ 1,5 × 109/L (≥ 1500/μL), senza il supporto di fattori stimolanti le colonie granulocitarie.
Conta linfocitaria ≥ 0,5 × 109/L (≥ 500/μL).
Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L (≥ 100.000/μL), senza la necessità di trasfusioni.
Emoglobina ≥ 90 g/L (≥ 9 g/dL).
Per soddisfare questo criterio, i pazienti possono essere sottoposti a trasfusioni o a un trattamento eritropoietico secondo il SOC locale.
AST, ALT e ALP ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
Bilirubina ≤ 1,5 volte l’ULN, con la seguente eccezione:
Pazienti con malattia di Gilbert nota: livelli di bilirubina ≤ 3 volte l’ULN.
Creatinina ≤ 1,5 volte l’ULN.
Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min, calcolata con la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o tramite raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della CrCl:
- Per i pazienti di sesso maschile:
CrCl (mL/min)
= Peso (kg) x (140 − età)
72 × creatinina sierica (mg/dL)
- Per le pazienti di sesso femminile:
CrCl (mL/min)
= Peso (kg) x (140 − età)
× 0,85
72 × creatinina sierica (mg/dL)
Albumina ≥ 25 g/L (≥ 2,5 g/dL).
- Per i pazienti non sottoposti a trattamento anticoagulante: INR e aPTT ≤ 1,5 volte l’ULN.
- Per i pazienti sottoposti a trattamento anticoagulante: regime anticoagulante stabile.
- Per le donne in età fertile: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o ad adottare metodi contraccettivi e consenso ad astenersi dalla donazione degli ovuli, secondo quanto definito di seguito:
Le donne devono praticare l’astinenza o adottare metodi contraccettivi non ormonali con tasso di insuccesso < 1% all’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 14 giorni dopo l’ultima dose di pralsetinib o almeno 90 giorni dopo l’ultima dose di durvalumab. Nel corso del medesimo periodo, le donne devono astenersi dalla donazione degli ovuli.
Per “in età fertile” si intendono donne in cui è già comparso il menarca, ma che non sono ancora in stato postmenopausale (≥ 12 mesi consecutivi di amenorrea senza identificazione di cause diverse dalla menopausa) e non soggette a infertilità permanente per intervento chirurgico (asportazione delle ovaie, delle tube di Falloppio e/o dell’utero) o per altre cause determinate dallo sperimentatore (per es. agenesia mülleriana). La definizione di “in età fertile” potrebbe essere adattata ai fini dell’allineamento con le linee guida o le normative locali.
Tra gli esempi di metodi contraccettivi non ormonali con tasso di insuccesso < 1% all’anno si annoverano chiusura bilaterale delle tube, vasectomia e dispositivi intrauterini in rame.
L’affidabilità dell’astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della coorte e allo stile di vita preferito e abituale della paziente. L’astinenza periodica (per es. metodo del calendario, dell’ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono ritenuti metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dalle normative locali, nel modulo di consenso informato locale verranno illustrati i metodi contraccettivi adeguati localmente riconosciuti e le informazioni sull’affidabilità dell’astinenza.
- Per gli uomini: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o a usare il preservativo e consenso ad astenersi dalla donazione del seme, secondo quanto definito di seguito:
Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile o in gravidanza devono praticare l’astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento, per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose di pralsetinib e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose di durvalumab, al fine di evitare l’esposizione dell’embrione. Nel corso del medesimo periodo, gli uomini devono astenersi dalla donazione del seme.
L’affidabilità dell’astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della coorte e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica (per es. metodo del calendario, dell’ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono ritenuti metodi adeguati per prevenire l’esposizione al farmaco. Se richiesto dalle linee guida o dalle normative locali, nel modulo di consenso informato locale verranno illustrate le informazioni sull’affidabilità dell’astinenza.
di cCRT o sCRT.
- Il regime chemioterapico a base di platino deve contenere uno dei seguenti agenti: etoposide, un taxano (paclitaxel), pemetrexed o vinorelbina.
- L’ultimo ciclo di somministrazione della chemioterapia e.v. deve concludersi prima o in concomitanza all’ultima dose della radioterapia (RT) in caso di cCRT o prima della RT in caso di sCRT.
- La chemioterapia di consolidamento non è ammessa, ma la somministrazione della chemioterapia prima della CRT concomitante è accettabile (ma non deve superare più di un ciclo) in caso di cCRT.
- La componente RT nella cCRT o sCRT deve essere stata somministrata a una dose totale di radiazioni di 60 (± 10%) Gy (da 54 a 66 Gy) con la tecnica di radioterapia a intensità modulata (preferibilmente) o di radioterapia conformazionale 3D.
- I centri sono invitati ad aderire al dosaggio medio di radiazioni a livello d’organo 

Criteri di esclusione: 

Criteri di esclusione della Coorte A1
I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non potranno accedere alla Coorte A1:
- NSCLC pregresso e/o precedente trattamento per l’NSCLC (i pazienti devono aver ricevuto una nuova diagnosi di malattia in stadio III non resecabile).
- Qualsiasi evidenza di malattia in stadio IV, tra cui, a titolo esemplificativo:
Versamento pleurico.
Versamento pericardico.
Metastasi cerebrali.
Anamnesi positiva per emorragia intracranica o del midollo spinale.
Metastasi ossee.
Metastasi a distanza.
Se è presente un versamento pleurico, devono essere soddisfatti i seguenti criteri per escludere un interessamento di natura maligna (malattia T4):
Se è visibile liquido pleurico sia alla TC sia alla radiografia del torace, è necessaria una toracentesi per confermare che il liquido è citologicamente negativo.
- I pazienti con versamenti pleurici essudativi sono esclusi indipendentemente dalla citologia.
- I pazienti con versamenti minimi (ossia non visibili alla radiografia del torace) di dimensioni troppo ridotte per effettuare la toracentesi in sicurezza sono ritenuti idonei.
- NSCLC che presenta notoriamente una o più delle seguenti mutazioni puntiformi di ALK identificate tramite analisi locale presso il centro o analisi centralizzata del promotore: I1171X (ove la X rappresenta qualsiasi altro aminoacido), V1180L, G1202R.
- NSCLC che presenta notoriamente una mutazione oncogena driver nota o probabile del gene EGFR identificata tramite analisi locale presso il centro o analisi centralizzata del promotore.
- Epatopatia caratterizzata da uno qualsiasi dei seguenti fattori:
Compromissione della funzione escretoria (per es. iperbilirubinemia) o di sintesi oppure altre condizioni di scompenso epatico quali coagulopatia, encefalopatia epatica, ipoalbuminemia, ascite e sanguinamento dalle varici esofagee
oppure
Epatite virale attiva o autoimmune attiva, epatite alcolica o altri tipi di epatite acuta.
- Test positivo per l’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) allo screening.
- I partecipanti con infezione pregressa da virus dell’epatite B (HBV) o con infezione da HBV risolta (positivi per gli anticorpi contro l’antigene core dell’epatite B [HBcAb], ma negativi per l’HBsAg) sono ritenuti idonei solo in presenza di un test negativo per l’HBV-DNA.
- I pazienti notoriamente positivi per gli anticorpi (Ab) contro il virus dell’epatite C (HCV) sono esclusi, con la seguente eccezione:
- I pazienti positivi per gli HCVAb, ma negativi per l’HCV-RNA a seguito di trattamento precedente o risoluzione spontanea sono ritenuti idonei.
- Infezione da HIV; i pazienti sono esclusi se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:
- Conte dei linfociti T CD4 + (CD4 +) ≤ 350 cellule/μL.
- In trattamento con terapia antiretrovirale consolidata < 4 settimane.
- Carica virale di HIV rilevabile allo screening.
- Precedenti infezioni opportunistiche definenti l’AIDS negli ultimi 12 mesi.
- Tubercolosi attiva nota.
- Presenza di pneumopatia interstiziale o polmonite interstiziale clinicamente sintomatica, compresa polmonite da raggi (ossia che influisce sulle attività della vita quotidiana o che necessita di intervento terapeutico).
- Polmonite di grado ≥ 2 derivante dalla cCRT o sCRT precedente.
- Bradicardia sintomatica.
- Malattia cardiovascolare significativa (per es. malattia cardiaca di classe uguale o superiore a II secondo i criteri della New York Heart Association, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l’inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile.
- I pazienti con coronaropatia nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfa i suddetti criteri o frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50% devono essere sottoposti a un regime medico stabile che risulti ottimizzato a giudizio del medico curante, ove appropriato d’intesa con un cardiologo.
- Qualsiasi patologia gastrointestinale (GI) che potrebbe influire sull’assorbimento dei farmaci orali, per es. sindrome da malassorbimento o stato post-resezione intestinale maggiore.
- Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, obiettività o risultato degli esami clinici di laboratorio che rappresenti una controindicazione all’uso di un farmaco sperimentale, che possa interferire con l’interpretazione dei risultati o che possa esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.
- Malattia autoimmune o immunodeficienza attiva o pregressa, tra cui, a titolo esemplificativo, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria cronica intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:
I pazienti con anamnesi positiva per ipotiroidismo autoimmune sottoposti a terapia sostitutiva con ormoni tiroidei sono ritenuti idonei allo studio.
I pazienti con diabete mellito di tipo I controllato sottoposti a regime insulinico sono ritenuti idonei allo studio.
I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine che presentano solo manifestazioni dermatologiche (per es. i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono ritenuti idonei allo studio, purché vengano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
Il rash interessa < 10% della superficie corporea.
Al basale la malattia risulta ben controllata e necessita solo di trattamento con corticosteroidi topici a bassa potenza (equivalenti a 10 mg/die di prednisone per via orale).
Assenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante necessitanti di fotochemioterapia a base di psoralene e raggi ultravioletti di tipo A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, oppure corticosteroidi ad alta potenza od orali negli ultimi 12 mesi.
Necessità di somministrazione di corticosteroidi ≤ 10 mg/die di prednisone orale o equivalente.
- Anamnesi positiva per fibrosi polmonare idiopatica, polmonite in organizzazione (per es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, oppure evidenza di polmonite attiva alla TC del torace allo screening.
- Anamnesi positiva per neoplasia maligna diversa dall’NSCLC nei 5 anni precedenti lo screening, eccetto per quelle soggette a un rischio trascurabile di metastasi o decesso (per es. tasso di OS a 5 anni > 90%), quali forme adeguatamente trattate di carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanomatoso, tumore localizzato della prostata, carcinoma mammario duttale in situ o tumore uterino in stadio I.
- Qualsiasi chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica o terapia ormonale concomitante per il tumore.
N.B.: il trattamento locale di lesioni isolate, escluse le lesioni bersaglio, con intento palliativo è accettabile (per es. tramite intervento chirurgico o radioterapia locale).
- Procedura di chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio o necessità prevista di una procedura di chirurgia maggiore durante lo studio.
- Infezione severa nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio, tra cui, a titolo esemplificativo, ricovero ospedaliero per complicanze dell’infezione, batteriemia o polmonite severa.
- Trattamento con immunostimolanti sistemici (tra cui, a titolo esemplificativo, interferone e interleuchina-2) nelle 4 settimane o nelle 5 emivite di eliminazione del farmaco (qualora queste ultime abbiano durata superiore) precedenti l’inizio del trattamento in studio.
- Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio o necessità prevista di un vaccino vivo attenuato durante il trattamento in studio o nei 5 mesi successivi l’ultima dose del trattamento in studio.
- Trattamento con una terapia sperimentale nei 28 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio.
- Trattamento con antibiotici terapeutici orali o e.v. nelle 2 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio.
- I pazienti sottoposti a profilassi antibiotica (per es. per prevenire un’infezione delle vie urinarie o l’esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono ritenuti idonei all’arruolamento nello studio.
- Trattamento con immunosoppressori sistemici (tra cui, a titolo esemplificativo, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale α) nelle 2 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio o necessità prevista di immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:
- I pazienti trattati con immunosoppressori sistemici a basse dosi per la fase acuta o con una singola pulse dose di immunosoppressori sistemici (per es. 48 ore di corticosteroidi per allergia al mezzo di contrasto) sono ritenuti idonei allo studio.
- I pazienti trattati con mineralcorticoidi (per es. fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma, oppure corticosteroidi a basse dosi per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenale sono ritenuti idonei all’arruolamento nello studio.
- Precedente trattamento con inibitori di ALK.
- Precedente trattamento con agonisti di CD137 o terapie che bloccano i checkpoint immunitari, tra cui anticorpi terapeutici anti-CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4), anti-TIGIT, anti-PD-1 e anti-PD-L1.
- Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o di organi solidi.
- Anamnesi positiva per ipersensibilità ad alectinib, durvalumab o a uno qualsiasi dei relativi eccipienti.
- Qualsiasi evento avverso immuno-mediato precedente di grado ≥ 3 o qualsiasi evento avverso immuno-mediato non risolto di grado > 1 durante il trattamento con qualunque agente immunoterapico pregresso diverso da agenti che bloccano i checkpoint immunitari.
- Qualsiasi tossicità non risolta di grado > 2 derivante dalla cCRT o sCRT precedente.
- I pazienti con tossicità irreversibile gestita e che non dovrebbe essere esacerbata dal trattamento con il farmaco in studio possono essere inclusi (per es. perdita dell’udito) a discrezione dello sperimentatore, previo consulto con il Medical Monitor.
- Arruolamento concomitante in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico.
- Qualsiasi condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del farmaco in studio o con l’interpretazione dei dati sulla sicurezza dei pazienti o dei risultati dello studio.
- Incapacità di ingerire il farmaco in studio per via orale.
- Problemi ereditari noti di intolleranza al galattosio, deficit congenito di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
- Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o nei 90 giorni successivi l’ultima dose di alectinib o durvalumab.
- Le donne in età fertile devono ottenere un risultato negativo al test di gravidanza sul siero nei 3 giorni precedenti l’inizio del trattamento con il farmaco in studio.

Criteri di esclusione della Coorte A2
I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non potranno accedere alla Coorte A2:
- NSCLC pregresso e/o precedente trattamento per l’NSCLC (i pazienti devono aver ricevuto una nuova diagnosi di malattia in stadio III non resecabile).
- Qualsiasi evidenza di malattia in stadio IV, tra cui, a titolo esemplificativo:
Versamento pleurico.
Versamento pericardico.
Metastasi cerebrali.
Anamnesi positiva per emorragia intracranica o del midollo spinale.
Metastasi ossee.
Metastasi a distanza.
Se è presente un versamento pleurico, devono essere soddisfatti i seguenti criteri per escludere un interessamento di natura maligna (malattia T4):
Se è visibile liquido pleurico sia alla TC sia alla radiografia del torace, è necessaria una toracentesi per confermare che il liquido è citologicamente negativo.
- I pazienti con versamenti pleurici essudativi sono esclusi indipendentemente dalla citologia.
- I pazienti con versamenti minimi (ossia non visibili alla radiografia del torace) di dimensioni troppo ridotte per effettuare la toracentesi in sicurezza sono ritenuti idonei.
- NSCLC che presenta notoriamente una mutazione oncogena driver nota o probabile del gene EGFR identificata tramite analisi locale presso il centro o analisi centralizzata del promotore.
- Epatopatia caratterizzata da uno qualsiasi dei seguenti fattori:
Compromissione della funzione escretoria (per es. iperbilirubinemia) o di sintesi oppure altre condizioni di scompenso epatico quali coagulopatia, encefalopatia epatica, ipoalbuminemia, ascite o sanguinamento dalle varici esofagee
oppure
Epatite virale attiva o autoimmune attiva, epatite alcolica o altri tipi di epatite acuta.
- Test positivo per l’HBsAg allo screening.
- I pazienti con infezione pregressa da HBV o con infezione da HBV risolta (positivi per gli HBcAb, ma negativi per l’HBsAg) sono ritenuti idonei solo in presenza di un test negativo per l’HBV-DNA.
- I pazienti notoriamente positivi per gli HCVAb sono esclusi, con la seguente eccezione:
- I pazienti positivi per gli HCVAb, ma negativi per l’HCV-RNA a seguito di trattamento precedente o risoluzione spontanea sono ritenuti idonei.
- Infezione da HIV; i pazienti sono esclusi se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:
Conte dei linfociti CD4 + ≤ 350 cellule/μL.
In trattamento con terapia antiretrovirale consolidata < 4 settimane.
Carica virale di HIV rilevabile allo screening.
Precedenti infezioni opportunistiche definenti l’AIDS negli ultimi 12 mesi.
- Tubercolosi attiva nota.
- Anamnesi positiva per fibrosi polmonare idiopatica, polmonite in organizzazione (per es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica, pneumopatia interstiziale, fibrosi interstiziale oppure evidenza di polmonite attiva alla TC del torace allo screening.
- Polmonite di grado ≥ 2 derivante dalla cCRT o sCRT precedente.
- Qualsiasi tossicità non risolta di grado > 2 derivante dalla cCRT o sCRT precedente.
- I pazienti con tossicità irreversibile gestita e che non dovrebbe essere esacerbata dal trattamento con il farmaco in studio possono essere inclusi (per es. perdita dell’udito) a discrezione dello sperimentatore, previo consulto con il Medical Monitor.
- Bradicardia sintomatica.
- Malattia cardiovascolare significativa (per es. malattia cardiaca di classe uguale o superiore a II secondo i criteri della New York Heart Association, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica nei 3 mesi precedenti l’inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile.
- I pazienti con coronaropatia nota o insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfa i suddetti criteri devono essere sottoposti a un regime medico stabile che risulti ottimizzato secondo il parere del medico curante, ove appropriato d’intesa con un cardiologo.
- Frazione di eiezione del ventricolo sinistro inferiore o uguale al 50% osservata durante lo screening dello studio.
- Qualsiasi patologia GI che potrebbe influire sull’assorbimento dei farmaci orali, per es. sindrome da malassorbimento o stato post-resezione intestinale maggiore.
- Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, obiettività o risultato degli esami clinici di laboratorio che rappresenti una controindicazione all’uso di un farmaco sperimentale, che possa interferire con l’interpretazione dei risultati o che possa esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.
- Malattia autoimmune o immunodeficienza attiva o pregressa, tra cui, a titolo esemplificativo, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria cronica intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:
I pazienti con anamnesi positiva per ipotiroidismo autoimmune sottoposti a terapia sostitutiva con ormoni tiroidei sono ritenuti idonei allo studio.
I pazienti con diabete mellito di tipo I controllato sottoposti a regime insulinico sono ritenuti idonei allo studio.
I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine che presentano solo manifestazioni dermatologiche (per es. i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono ritenuti idonei allo studio, purché vengano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
Il rash interessa < 10% della superficie corporea.
Al basale la malattia risulta ben controllata e necessita solo di trattamento con corticosteroidi topici a bassa potenza (equivalenti a 10 mg/die di prednisone per via orale).
Assenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante necessitanti di fotochemioterapia a base di psoralene e raggi ultravioletti di tipo A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, oppure corticosteroidi ad alta potenza od orali negli ultimi 12 mesi.
Necessità di somministrazione di corticosteroidi ≤ 10 mg/die di prednisone orale o equivalente.
- Anamnesi positiva per prolungamento dell’intervallo QTc (per es. dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc > 450 ms agli ECG effettuati ad almeno 24 ore di distanza l’uno dall’altro).
- Anamnesi positiva per altri fattori di rischio per torsione di punta (per es. anamnesi familiare positiva per sindrome del QT lungo).
- Anamnesi positiva per neoplasia maligna diversa dall’NSCLC nei 5 anni precedenti lo screening, eccetto per quelle soggette a un rischio trascurabile di metastasi o decesso (per es. tasso di sopravvivenza globale a 5 anni > 90%), quali forme adeguatamente trattate di carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanomatoso, tumore localizzato della prostata, carcinoma mammario duttale in situ o tumore uterino in stadio I.
- Anamnesi familiare o personale positiva per patologie ossee congenite o alterazioni del metabolismo osseo.
- Recupero incompleto da interventi chirurgici precedenti l’inizio del trattamento in studio che interferirebbe con la determinazione della sicurezza o dell’efficacia del trattamento.
- Qualsiasi chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica o terapia ormonale concomitante per il tumore.
N.B.: il trattamento locale di lesioni isolate, escluse le lesioni bersaglio, con intento palliativo è accettabile (per es. tramite intervento chirurgico o radioterapia locale).
- Procedura di chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio o necessità prevista di una procedura di chirurgia maggiore durante lo studio.
- Infezione severa nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio, tra cui, a titolo esemplificativo, ricovero ospedaliero per complicanze dell’infezione, batteriemia o polmonite severa.
- Trattamento con immunostimolanti sistemici (tra cui, a titolo esemplificativo, interferone e interleuchina-2) nelle 4 settimane o nelle 5 emivite di eliminazione del farmaco (qualora queste ultime abbiano durata superiore) precedenti l’inizio del trattamento in studio.
- Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio o necessità prevista di un vaccino vivo attenuato durante il trattamento in studio o nei 5 mesi successivi l’ultima dose del trattamento in studio.
- Trattamento con una terapia sperimentale nei 28 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio.
- Trattamento con antibiotici terapeutici orali o e.v. nelle 2 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio.
- I pazienti sottoposti a profilassi antibiotica (per es. per prevenire un’infezione delle vie urinarie o l’esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono ritenuti idonei all’arruolamento nello studio.
- Trattamento con immunosoppressori sistemici (tra cui, a titolo esemplificativo, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale α [anti-TNFα]) nelle 2 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio o necessità prevista di immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:
I pazienti trattati con immunosoppressori sistemici a basse dosi per la fase acuta o con una singola pulse dose di immunosoppressori sistemici (per es. 48 ore di corticosteroidi per allergia al mezzo di contrasto) sono ritenuti idonei allo studio a discrezione dello sperimentatore, previo consulto con il Medical Monitor.
I pazienti trattati con mineralcorticoidi (per es. fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma, oppure corticosteroidi a basse dosi per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenale sono ritenuti idonei all’arruolamento nello studio.
- Precedente trattamento con inibitori di ROS1.
- Precedente trattamento con agonisti di CD137 o terapie che bloccano i checkpoint immunitari, tra cui anticorpi terapeutici anti-CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4), anti-TIGIT, anti-PD-1 e anti-PD-L1.
- Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o di organi solidi.
- Anamnesi positiva per ipersensibilità a entrectinib, durvalumab o a uno qualsiasi dei relativi eccipienti.
- Qualsiasi evento avverso immuno-mediato precedente di grado ≥ 3 o qualsiasi evento avverso immuno-mediato non risolto di grado > 1 durante il trattamento con qualunque agente immunoterapico pregresso diverso da agenti che bloccano i checkpoint immunitari.
- Tossicità di grado ≥ 3 dovute a qualsiasi terapia precedente (per es. RT) (esclusa l’alopecia) che non hanno evidenziato miglioramenti o non sono stabili e che si ritiene interferiscano con il farmaco in studio corrente.
- Problemi ereditari noti di intolleranza al galattosio, deficit assoluto di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
- Neuropatia periferica di grado ≥ 2.
- Arruolamento concomitante in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico.
- Qualsiasi condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del farmaco in studio o con l’interpretazione dei dati sulla sicurezza dei pazienti o dei risultati dello studio.
- Gravidanza o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio, nei 35 giorni successivi l’ultima dose di entrectinib o nei 90 giorni successivi l’ultima dose di durvalumab.
- Le donne in età fertile devono ottenere un risultato negativo al test di gravidanza sul siero nei 3 giorni precedenti l’inizio del trattamento con il farmaco in studio.

Criteri di esclusione della Coorte A3
I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non potranno accedere alla Coorte A3:
- NSCLC pregresso e/o precedente trattamento per l’NSCLC (i pazienti devono aver ricevuto una nuova diagnosi di malattia in stadio III non resecabile).
- Qualsiasi evidenza di malattia in stadio IV, tra cui, a titolo esemplificativo:
Versamento pleurico.
Versamento pericardico.
Metastasi cerebrali.
Anamnesi positiva per emorragia intracranica o del midollo spinale.
Metastasi ossee.
Metastasi a distanza.
Se è presente un versamento pleurico, devono essere soddisfatti i seguenti criteri per escludere un interessamento di natura maligna (malattia T4):
Se è visibile liquido pleurico sia alla TC sia alla radiografia del torace, è necessariia una toracentesi per confermare che il liquido è citologicamente negativo.
- I pazienti con versamenti pleurici essudativi sono esclusi indipendentemente dalla citologia.
- I pazienti con versamenti minimi (ossia non visibili alla radiografia del torace) di dimensioni troppo ridotte per effettuare la toracentesi in sicurezza sono ritenuti idonei.
- NSCLC che presenta notoriamente una mutazione oncogena driver nota o probabile del gene EGFR identificata tramite analisi locale presso il centro o analisi centralizzata del promotore.
- Epatopatia caratterizzata da uno qualsiasi dei seguenti fattori:
Compromissione della funzione escretoria (per es. iperbilirubinemia) o di sintesi oppure altre condizioni di scompenso epatico quali coagulopatia, encefalopatia epatica, ipoalbuminemia, ascite o sanguinamento dalle varici esofagee
oppure
Epatite virale attiva o autoimmune attiva, epatite alcolica o altri tipi di epatite acuta.
- Test positivo per l’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) allo screening.
I partecipanti con infezione pregressa da virus dell’epatite B (HBV) o con infezione da HBV risolta (positivi per gli anticorpi contro l’antigene core dell’epatite B [HBcAb], ma negativi per l’HBsAg) sono ritenuti idonei solo in presenza di un test negativo per l’HBV-DNA.
I pazienti notoriamente positivi per gli anticorpi (Ab) contro il virus dell’epatite C (HCV) sono esclusi, con la seguente eccezione:
I pazienti positivi per gli HCVAb, ma negativi per l’HCV-RNA a seguito di trattamento precedente o risoluzione spontanea sono ritenuti idonei.
- Infezione da HIV; i pazienti sono esclusi se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:
Conte dei linfociti T CD4 + (CD4 +) ≤ 350 cellule/μL.
In trattamento con terapia antiretrovirale consolidata < 4 settimane.
Carica virale di HIV rilevabile allo screening.
- Precedenti infezioni opportunistiche definenti l’AIDS negli ultimi 12 mesi.
- Fosforo sierico totale > 5,5 mg/dL.
- Tubercolosi attiva nota.
- Malattia cardiovascolare significativa, evidenziata da una qualsiasi delle seguenti condizioni:
Intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) > 480 ms.
Anamnesi positiva per sindrome del QT lungo o torsione di punta.
Anamnesi familiare positiva per sindrome del QT lungo.
Malattia cardiovascolare clinicamente significativa non controllata, tra cui insufficienza cardiaca congestizia di grado III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association, infarto del miocardio o angina instabile negli ultimi 6 mesi, ipertensione non controllata o aritmie clinicamente significative non controllate, comprese bradiaritmie che potrebbero causare prolungamento del QT (per es. blocco cardiaco di tipo II di secondo grado o di terzo grado).
- Qualsiasi patologia gastrointestinale che potrebbe influire sull’assorbimento dei farmaci orali, quale sindrome da malassorbimento o stato post-resezione intestinale maggiore.
- Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, obiettività o risultato degli esami clinici di laboratorio che rappresenti una controindicazione all’uso di un farmaco sperimentale, che possa interferire con l’interpretazione dei risultati o che possa esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.
- Malattia autoimmune o immunodeficienza attiva o pregressa, tra cui, a titolo esemplificativo, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria cronica intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:
I pazienti con anamnesi positiva per ipotiroidismo autoimmune sottoposti a terapia sostitutiva con ormoni tiroidei sono ritenuti idonei allo studio.
I pazienti con diabete mellito di tipo I controllato sottoposti a regime insulinico sono ritenuti idonei allo studio.
I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine che presentano solo manifestazioni dermatologiche (per es. i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono ritenuti idonei allo studio, purché vengano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
Il rash interessa < 10% della superficie corporea.
Al basale la malattia risulta ben controllata e necessita solo di trattamento con corticosteroidi topici a bassa potenza (equivalenti a 10 mg/die di prednisone per via orale).
Assenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante necessitanti di fotochemioterapia a base di psoralene e raggi ultravioletti di tipo A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, oppure corticosteroidi ad alta potenza od orali negli ultimi 12 mesi.
Necessità di somministrazione di corticosteroidi ≤ 10 mg/die di prednisone orale o equivalente.
- Anamnesi positiva per fibrosi polmonare idiopatica, polmonite in organizzazione (per es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica, pneumopatia interstiziale, fibrosi interstiziale oppure evidenza di polmonite attiva alla TC del torace allo screening.
- Polmonite di grado ≥ 2 derivante dalla cCRT o sCRT precedente.
- Qualsiasi tossicità non risolta di grado > 2 derivante dalla cCRT o sCRT precedente.
- I pazienti con tossicità irreversibile gestita e che non dovrebbe essere esacerbata dal trattamento con il farmaco in studio possono essere inclusi (per es. perdita dell’udito) a discrezione dello sperimentatore, previo consulto con il Medical Monitor.
- Anamnesi positiva per neoplasia maligna diversa dall’NSCLC nei 5 anni precedenti lo screening, eccetto per quelle soggette a un rischio trascurabile di metastasi o decesso (per es. tasso di sopravvivenza globale a 5 anni > 90%), quali forme adeguatamente trattate di carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanomatoso, tumore localizzato della prostata, carcinoma mammario duttale in situ o tumore uterino in stadio I.
- Qualsiasi chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica o terapia ormonale concomitante per il tumore.
N.B.: il trattamento locale di lesioni isolate, escluse le lesioni bersaglio, con intento palliativo è accettabile (per es. tramite intervento chirurgico o radioterapia locale).
- Trattamento con un rimedio erboristico o un farmaco vietato (per es. potenti inibitori del CYP3A4, potenti induttori del CYP3A4, inibitori potenti del CYP3A4 e della P-gp combinati) nelle 2 settimane precedenti l’inizio della somministrazione del farmaco in studio.
- Procedura di chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio o necessità prevista di una procedura di chirurgia maggiore durante lo studio.
- Infezione grave necessitante di antibiotici e.v. o sistemici nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio o qualsiasi infezione attiva che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe influire sulla sicurezza dei pazienti. Nel contesto di una pandemia o di un’epidemia si deve valutare uno screening per infezioni attive secondo le linee guida locali o dell’istituto, o secondo le linee guida applicabili (per es. NCCN, ESMO).
- Infezione attiva non controllata (virale, batterica o micotica).

Trattamento sperimentale: 

durvalumab

Trattamento di controllo: 

Rozlytrek, Gavreto, Alecensa

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2021-004149-19

Data di inserimento: 12.04.2024

Data di aggiornamento: 15.11.2024

Promotore

Hoffmann-La Roche

Principal Investigator ITALIA

Istituto Europeo di Oncologia, Milano

Riferimento: Prof. Filippo De Marinis

Telefono: 0257489773

Email: filippo.demarinis@ieo.it

Localita: Milano