BO43328 - Studio di fase IB/II, in aperto, multicentrico, randomizzato a ombrello (umbrella study) volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di combinazioni multiple di trattamento in pazienti affetti da melanoma (Melanoma di Morpheus)

Studio Clinico

Patologia: Melanoma

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: 1, I B, II

Linee di trattamento: Non applicabile

Criteri di inclusione: 

Criteri di inclusione condivisi per la Coorte 1 e la Coorte 2
I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei per la Coorte 1 e la Coorte 2:
• Modulo di consenso informato firmato
• Età ≥8 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
• Capacità di attenersi al protocollo secondo il giudizio dello sperimentatore
• Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo idoneo per la determinazione dello stato
di PD-L1 e/o di ulteriori biomarcatori mediante analisi a livello centrale. I campioni di tessuto tumorale al basale saranno prelevati da tutti i pazienti (ad eccezione dei pazienti nella fase di run-in di sicurezza della Coorte 2) mediante biopsia di un linfonodo metastatico (Coorte 1) o altra lesione metastatica (Coorte 2) allo screening. Inoltre, il tessuto tumorale primario d’archivio sarà fornito da tutti i pazienti, se disponibile. Nel caso in cui non sia disponibile alcun tessuto primario d’archivio (per es., per pazienti con tumore primario sconosciuto), è consentito l’arruolamento. Per il tessuto d’archivio, un campione tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) in un blocchetto di paraffina(preferibile) con dimensione e rappresentazione del contenuto tumorale sufficienti, preferibilmente includendo il margine invasivo, o almeno 16 vetrini contenenti sezioni seriali non colorate, appena tagliate, devono essere presentati insieme al referto patologico associato. Se sono disponibili solo 10-15 vetrini, il paziente è comunque idoneo per lo studio
• Adeguata funzionalità ematologica e d’organo dfinita dai seguenti risultati di test di laboratorio, ottenuti nei 14 giorni precedenti l’avvio del trattamento dello studio:
– ANC ≥1,5x109/l µ(1500/l)
– Conta linfocitaria ≥0,5x109 cellule/l (500/µl)
Le conte linfocitarie automatiche borderline possono essere confermate da una conta manuale.
– Conta piastrinica ≥100x109/l (100.000/µl)
– Emoglobina ≥90 g/l (9 g/dl)
– AST, ALT e ALP ≤2,5xULN, con le seguenti eccezioni:
I partecipanti con metastasi documentate al fegato: AST e ALT ≤5xULN
Partecipanti con metastasi epatiche od ossee documentate: ALP ≤5xULN
– Bilirubina sierica ≤1,5xULN, con le seguenti eccezioni:
Pazienti con malattia di Gilbert nota: livello di bilirubina ≤3xULN
– Creatinina ≤1,5xULN o clearance della creatinina ≥30 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
– Albuminemia ≥25 g/l (2,5 g/dl)
– Per i pazienti che non ricevono anticoagulazione terapeutica: INR e aPTT ≤1,5xULN
• Per i pazienti che ricevono terapia anticoagulante: regime anticoagulante stabile (ovvero, nessuna nuova trombosi, nessun nuovo evento tromboembolico o episodio emorragico nei 3 mesi precedenti l’inizio del trattamento dello studio)
• Test HIV negativo allo screening
I pazienti senza un precedente risultato positivo al test dell’HIV saranno sottoposti a un test dell’HIV allo screening, a meno che non sia consentito dalle normative locali
• Anticorpo di superficie dell’epatite B (HBsAb) negativo e test dell’anticorpo anti-core dell’epatite B (HBcAb) negativo allo screening. Se un paziente risulta negativo al test dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) e positivo al test HBcAb totale allo screening, deve essere eseguito anche un test del DNA del virus dell’epatite B (HBV) per escludere l’HBV attivo
• Test negativo per gli anticorpi anti-virus dell’epatite C (HCV) allo screening o test positivo per gli anticorpi anti-HCV seguito da un test dell’RNA di HCV negativo allo screening. Il test dell’RNA di HCV sarà eseguito solo per i pazienti che risultano positivi al test degli anticorpi anti-HCV.
• Per le donne in età fertile: consenso all’astinenza (evitare i rapporti eterosessuali) o all’uso di metodi contraccettivi
• Per gli uomini: consenso all’astinenza (evitare rapporti eterosessuali) o all’uso di misure contraccettive e consenso all’astensione dalla donazione di sperma.

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei alla Coorte 1:
• Stato della prestazione ECOG (Gruppo orientale cooperativo di oncologia) pari a 0 o 1
• Melanoma resecabile di stadio III istologicamente confermato (T: T0, Tx o T1-4; N: cN1- pN1b/2b/3b; M: M0 secondo AJCC-8) e nessuna anamnesi di metastasi in transito negli ultimi 6 mesi. I pazienti possono presentare melanoma primario con metastasi linfonodali regionali concomitanti o anamnesi di melanoma primario o melanoma primario sconosciuto con recidiva nodale regionale clinicamente rilevata e possono appartenere a uno qualsiasi dei seguenti gruppi:
– Melanoma cutaneo primario con metastasi linfonodali regionali concomitanti clinicamente/radiologicamente evidenti
– Melanoma ricorrente clinicamente/radiologicamente rilevato nel bacino dei linfonodi regionali prossimali
– Melanoma nodale clinicamente/radiologicamente rilevato (se in un’unica sede) derivante da un melanoma primario sconosciuto
• Essere idonei e aver programmato una CLND (valutata dal chirurgo prima della randomizzazione in base alle linee guida locali)
• Malattia misurabile (almeno una lesione target) secondo i criteri RECIST v1.1
Almeno una metastasi linfonodale macroscopica (misurabile secondo i criteri RECIST v1.1) da sottoporre a biopsia.

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei alla Coorte 2:
• Stato della prestazione ECOG pari a 0, 1 o 2
• Aspettativa di vita ≥3 mesi, secondo quanto determinato dallo sperimentatore
• Melanoma di stadio IV (metastatico) istologicamente confermato secondo AJCC-8
• Progressione della malattia durante o dopo almeno una ma non più di due linee di trattamento per la malattia metastatica. Sono consentite fino a due linee di terapia di inibizione del checkpoint (monoterapia o terapia combinata). I pazienti con malattia BRAF mutata possono aver ricevuto una linea aggiuntiva di terapia mirata (prima, a intermittenza con o dopo la terapia di inibizione del checkpoint) o possono aver ricevuto una terapia mirata e una terapia di inibizione del checkpoint contemporaneamente come trattamento combinato. I pazienti che presentano recidiva o progressione sistemica durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante per il melanoma localizzato possono essere idonei
• Malattia misurabile (almeno una lesione target) secondo i criteri RECIST v1.1
Almeno una metastasi (misurabile secondo i criteri RECIST v1.1).

Criteri di esclusione: 

Criteri di esclusione per la Coorte 1 e la Coorte 2
I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri seguenti saranno esclusi dallo studio:
• Melanoma mucosale e uveale
Il melanoma lentiginoso acrale è escluso per la Coorte 1
Per la Coorte 2, il melanoma acrale lentigginoso è consentito; tuttavia, la percentuale di pazienti non deve superare il 20% dei pazienti con risposta valutabile
• Trattamento con terapia sperimentale nei 28 giorni che precedono l’inizio del trattamento in studio
• Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi, a titolo esemplificativo, interferone [IFN] e interleuchina [IL]-2) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale periodo sia più lungo) prima dell’avvio del trattamento dello studio
• Cellule staminali allogeniche o trapianto organi solidi precedenti
• Immunodeficienza nota o condizioni che richiedono un trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore-α di necrosi tumorale) o previsione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento dello studio, con le seguenti eccezioni:
- I pazienti che assumono dosi sostitutive di corticosteroidi per gestire l’insufficienza ipopituitaria o surrenalica sono idonei per lo studio
- I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basso dosaggio o una dose di impulso una tantum di farmaco immunosoppressore sistemico (per es., 48 ore di corticosteroidi per un’allergia al mezzo di contrasto) sono idonei per lo studio previa discussione con il Medical Monitor
Sono idonei allo studio i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (per es. fludrocortisone), corticosteroidi per malattia polmonare ostruttiva cronica o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento dello studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento dello studio o nei 5 mesi successivi alla dose finale del trattamento dello studio
• Malattia autoimmune o immunodeficienza attiva o pregressa, tra cui, a titolo esemplificativo, miastenia gravis, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia intestinale infiammatoria, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:
I pazienti con anamnesi di ipotiroidismo autoimmune che sono in trattamento con ormone tiroideo sostitutivo sono idonei allo studio
I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato in regime di insulina stabile sono idonei allo studio
I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex chronicus o vitiligine con manifestazioni esclusivamente dermatologiche (per es., i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei allo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
– L’eruzione cutanea deve coprire <10% della superficie corporea
– La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.
– Assenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richiedano psoralen più radiazioni ultraviolette A, metotressato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite in organizzazione (per es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica oppure evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TAC) toracica allo screening. I pazienti con anamnesi di infiammazione polmonare correlata a CIT di grado <2 possono essere idonei previo colloquio con il Medical Monitor.
• Anamnesi di neoplasia maligna diversa dal melanoma maligno negli ultimi 2 anni precedenti lo screening, ad eccezione delle neoplasie maligne con un rischio trascurabile di metastasi o decesso (per es., tasso di sopravvivenza complessiva [OS] di 5 anni >90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, tumore della pelle non melanomatoso, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o tumore dell’utero di stadio I
• Tubercolosi (TB) attiva
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento dello studio, incluso, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, il ricovero ospedaliero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave, o qualsiasi infezione attiva che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente
• Trattamento con antibiotici terapeutici o profilattici per via orale o EV nelle 2 settimane precedenti l’inizio del trattamento dello studio
• Malattie cardiovascolari significative come cardiopatia (di Classe II o superiore) secondo la classificazione della New York Heart Association, infarto miocardico o ictus cerebrovascolare nei 3 mesi precedenti l’inizio del trattamento dello studio, aritmia instabile o angina instabile
• Ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica a riposo >150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg in due o più misurazioni seriali)
• Intervento chirurgico importante, diverso da quello effettuato per diagnosi, nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento dello studio o previsione della necessità di intervento chirurgico importante diverso da CLND nel corso dello studio. Il posizionamento del catetere venoso centrale (per es. port o simile) non è considerato un intervento chirurgico importante ed è pertanto consentito
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica o riscontro all’esame obiettivo o alle analisi cliniche di laboratorio che controindichi l’uso di un farmaco sperimentale o che possa influenzare l’interpretazione dei risultati, compromettere la capacità del paziente di partecipare allo studio o che possa esporre il paziente a un alto rischio di complicazioni dovute al trattamento
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine di fusione
• Ipersensibilità nota a prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o anticorpi umani ricombinanti
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci dello studio o ai loro eccipienti
• Intolleranza nota a uno qualsiasi dei farmaci necessari per la pre-medicazione (acetaminofene, ranitidina, difenidramina e metilprednisolone)
• Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero, che dovrà risultare negativo, nei 14 giorni precedenti l’inizio del trattamento dello studio
• Idoneo solo per il braccio di controllo.

Criteri di esclusione per la Coorte 1
I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri seguenti saranno esclusi dalla Coorte 1:
• Melanoma a metastasi distanti
• Anamnesi di metastasi in transito negli ultimi 6 mesi
• Precedente radioterapia
• Precedente immunoterapia, compresi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1 e altra terapia sistemica per il melanoma.

Criteri di esclusione per la Coorte 2
I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri seguenti saranno esclusi dalla Coorte 2:
• Metastasi del SNC sintomatiche, non trattate o in progressione. I pazienti asintomatici con lesioni del SNC trattate sono idonei, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:
– La malattia misurabile, secondo i criteri RECIST v1.1, deve essere presente al di fuori del SNC
– Il paziente non ha nessuna anamnesi di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
– Le metastasi nel SNC sono stabili per ≥4 settimane prima dell’inizio dello studio, oppure la resezione neurochirurgica è avvenuta ≥28 giorni prima dell’inizio del trattamento dello studio
– Il paziente non necessita di corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC per almeno 14 giorni prima dell’inizio del trattamento dello studio
– È consentita una terapia anti-convulsivante somministrata a una dose stabile
• Meningite carcinomatosa/malattia leptomeningea attiva o pregressa
• Dolore correlato al tumore non controllato. I pazienti che richiedono antidolorifici devono essere in un regime stabile allo screening. Le lesioni sintomatiche (per es., metastasi ossee o che interessano i nervi) suscettibili a radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell’arruolamento. I pazienti si devono riprendere dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo di recupero minimo. Le lesioni metastatiche asintomatiche che potrebbero causare insufficienze funzionali o dolore non trattabile con ulteriore crescita (per es., metastasi epidurali non attualmente associate a compressione del midollo spinale) devono essere sottoposte a terapia loco-regionale, se appropriato, prima dell’arruolamento
• Versamento pleurico non controllato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequenti). I pazienti con catetere permanente (per es., PleurX®) sono idonei per lo studio
• Ipercalcemia non controllata o sintomatica (calcio ionizzato >1,5 mmol/l, calcio>12 mg/dl o calcio corretto >ULN)
• Qualsiasi anamnesi di evento avverso immuno-mediato di grado 4 attribuito a precedente CIT (diverso da endocrinopatia gestita con terapia sostitutiva o aumento asintomatico dell’amilasi o lipasi sierica) che abbia determinato l’interruzione permanente del precedente agente immunoterapico
• Tutti gli eventi avversi immuno-mediati correlati alla precedente terapia immunomodulante (diversi dall’endocrinopatia gestita con terapia sostitutiva o vitiligine stabile) che non si sono risolti completamente al basale. I pazienti trattati con corticosteroidi per eventi avversi immuno- mediati, ad eccezione della terapia sostitutiva con corticosteroidi per insufficienza surrenalica (a condizione che il paziente riceva ≤10 mg di prednisone/giorno o equivalente), non devono presentare sintomi o segni correlati per ≥4 settimane dopo l’interruzione dei corticosteroidi
• Gli eventi avversi correlati a qualsiasi precedente radioterapia, chemioterapia, terapia mirata, terapia CPI o intervento chirurgico devono essersi risolti a un grado 1 o superiore, ad eccezione di alopecia (di qualsiasi grado), neuropatia periferica di grado 2 e ipotiroidismo e/o ipopituitarismo con un dosaggio stabile di terapia ormonale sostitutiva (per es., tiroxina, idrocortisone, prednisolone, altri).

Criteri di esclusione per i bracci contenenti RO7247669 (Coorte 1 e Coorte 2)
I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dal braccio contenente RO7247669:
• Precedente trattamento con un agente anti-LAG-3
• Anamnesi di miocardite (a prescindere dall’eziologia)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) <50% valutata mediante ecocardiogramma transtoracico (ETT) o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) (test preferito per l’ETT) nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento dello studio
• Troponina T (TnT) o troponina I (TnI) >ULN istituzionale. I pazienti con livelli di TnT o TnI compresi tra >1 e <2xULN sono idonei se i livelli ripetuti entro 24 ore sono ≤1xULN. Se i livelli ripetuti entro 24 ore sono compresi tra >1 e <2xULN, i pazienti devono sottoporsi a una valutazione cardiaca e possono essere presi in considerazione per il trattamento se non vi sono risultati clinicamente significativi.

Criteri di esclusione per i bracci contenenti tiragolumab (Coorte 1 e Coorte 2)
I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dal braccio contenente tiragolumab:
• Precedente trattamento con un agente anti-TIGIT
• Infezione attiva da virus di Epstein-Barr (EBV) o infezione attiva cronica da EBV nota o sospetta allo screening. I pazienti con un test positivo per IgM anti-antigene del capside virale (VCA) per EBV allo screening sono esclusi da questo braccio. Un test PCR per EBV deve essere eseguito in quanto clinicamente indicato per lo screening dell’infezione attiva o di una sospetta infezione cronica attiva. I pazienti positivi al test PCR per EBV sono esclusi da questo braccio.

Trattamento sperimentale: 

Tecentriq; PD1-LAG3 BsAb; Tiragolumab

Trattamento di controllo: 

IgG1 kappa mab; Opdivo is a single agent indicated for the treatment of patients with BRAF v600 wild type unresectable or metastatic melanoma

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2021-002147-29

Data di inserimento: 05.04.2022

Data di aggiornamento: 13.01.2023

Promotore

Hoffmann-La Roche

Principal Investigator ITALIA

Azienda Ospedaliera Universitaria Senese

Riferimento: Dr. Informazione non disponibile

Telefono: 00000

Email: nd@nd.it

Localita: Siena