BRICKET - studio di fase II a singolo braccio di valutazione del ritrattamento guidato dal ct-DNA con encorafenib e cetuximab di pazienti con tumore del colon-retto metastatico BRAFV600E mutato

Studio Clinico

Patologia: Tumori del colon retto

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

• diagnosi istologicamente accertata di adenocarcinoma del colon-retto;
• età ≥ 18 anni;
• Performance status ECOG ≤ 1;
• presenza di mutazione BRAF^V600E documenta a livello del tumore primitivo e/o metastasi correlate, mediante valutazione del laboratorio locale secondo procedure standard per mezzo di test molecolare sul DNA genomico;
• malattia metastatica, con almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1;
• precedente trattamento con encorafenib e cetuximab con o senza chemioterapia (±FOLFOX/FOLFIRI) in qualsiasi linea, che abbia prodotto una risposta completa/parziale RECIST 1.1 o una stabilita di malattia, con una PFS di questo trattamento della durata di almeno 6 mesi;
• evidenza di progressione di malattia secondo i criteri RECIST 1.1 durante o dopo la fine della precedente esposizione a encorafenib e cetuximab ± chemioterapia;
• una linea di trattamento intercorrente che non includa alcun inibitore di BRAF e EGFR, tra la fine della prima esposizione a encorafenib e cetuximab ± chemioterapia e il momento dello screening;
• intervallo di almeno 4 mesi tra la fine della precedente esposizione a encorafenib e cetuximab ± chemioterapia e il ritrattamento con encorafenib e cetuximab;
• precedente trattamento con inibitori di checkpoint immunitari (anti-PD-1/PD-L1 in monoterapia o in combinazione con l'agente anti-CTLA-4), in caso di mCRC MSI-H o dMMR;
• disponibilità di un campione ematico per l'analisi del ctDNA entro 28 giorni prima dell'arruolamento;
• status mutato BRAF^V600E a livello di ctDNA allo screening (valutazione del laboratorio centrale mediante GUARDANT360 CDx, Guardant Health);
• status wild-type dei geni KRAS, NRAS, MAP2K1 e status non amplificato del gene MET a livello del ctDNA allo screening (valutazione del laboratorio centrale mediante GUARDANT360 CDx, Guardant Health);
• disponibilità di tessuto tumorale archiviato (tumore primitivo e/o metastasi) per l'analisi dei biomarcatori;
• neutrofili >1,5 x 10⁹/L, Piastrine >100 x 10⁹/L, Hgb >9 g/dl. Le trasfusioni saranno consentite a condizione che il paziente non abbia ricevuto piu di due unita di globuli rossi nelle 4 settimane precedenti per raggiungere questo criterio.
• adeguata funzionalità renale caratterizzata da creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN), o calcolata mediante la formula di Cockroft-Gault o clearance della creatinina misurata direttamente ≥ 50 ml/min allo screening;
• adeguata funzionalità epatica caratterizzata da quanto segue allo screening: bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN e < 2 mg/dL. Nota: i pazienti che hanno un livello di bilirubina totale > 1,5 × ULN saranno ammessi se il loro livello di bilirubina indiretta e ≤ 1,5 × ULN; Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche. In presenza di sindrome di Gilbert documentata e accettabile un valore di bilirubina totale < 3 × ULN.
• adeguati elettroliti al basale, definiti come livelli sierici di potassio e magnesio entro i limiti normali istituzionali (Nota: sara consentito un trattamento sostitutivo per ottenere elettroliti adeguati).
• INR o aPTT ≤ 1,5 × ULN;
• intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca ≤480 msec allo screening;
• capacità di assumere farmaci per via orale;
• le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza eseguito su campione ematico allo screening. Per questo studio, per donne in età fertile si intendono tutte le donne dopo la puberta , a meno che non siano in postmenopausa da almeno dodici mesi consecutivi, siano chirurgicamente sterili o sessualmente inattive. Uno stato postmenopausale e definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell’intervallo postmenopausale puo essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non utilizzano contraccettivi ormonali o terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH e insufficiente;
• i soggetti e i loro partner devono essere disposti a evitare una gravidanza dallo screening dello studio fino a 1 mese dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso femminile in età fertile devono, pertanto, essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato approvato dallo sperimentatore. Encorafenib puo ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, alle pazienti di sesso femminile che utilizzano contraccettivi ormonali si consiglia di utilizzare un metodo aggiuntivo o alternativo come un metodo di barriera (ad esempio, preservativo) dalla fase di screening per almeno 1 mese dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Nota: l'astinenza e accettabile se questo e lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto;
• consenso informato scritto alle procedure dello studio;
• aspettativa di vita di almeno dodici settimane;
• volontà e capacità di rispettare il protocollo.

Criteri di esclusione: 

• nota ipersensibilità o controindicazioni ai farmaci in studio o a qualsiasi componente dei farmaci in studio;
• interruzione del precedente trattamento con encorafenib e/o cetuximab con o senza chemioterapia a causa di eventi avversi correlati a encorafenib e/o cetuximab;
• metastasi cerebrali sintomatiche o compressione del midollo spinale. Note: sono ammessi pazienti precedentemente trattati o non trattati per queste condizioni che sono asintomatici in assenza di corticosteroidi e terapia antiepilettica. Le metastasi cerebrali o la compressione del midollo spinale devono essere stabili per ≥ 4 settimane, con imaging (ad es., risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC]) che non dimostri evidenza attuale di metastasi cerebrali progressive o compressione del midollo spinale allo screening;
• malattia leptomeningea;
• altri tumori maligni coesistenti o diagnosticati negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma basocellulare e squamoso localizzato o del cancro della cervice in situ adeguatamente trattato;
• trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento o con due emivite dell'agente sperimentale (a seconda di quale sia il periodo piu lungo);
• compromissione della funzione gastrointestinale (ad es. nausea, vomito o diarrea incontrollata, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue) o malattia che puo alterare significativamente l'assorbimento del farmaco orale in studio o recenti cambiamenti nella funzione intestinale che suggeriscono un'occlusione intestinale attuale o imminente;
• uso di farmaci/integratori a base di erbe o farmaci o alimenti che siano inibitori o induttori moderati o forti del CYP3A4/5 ≤ 1 settimana prima dell'inizio del trattamento;
• diagnosi di polmonite interstiziale o fibrosi polmonare;
• storia nota di pancreatite acuta o cronica nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento;
• storia di malattia infiammatoria cronica intestinale o morbo di Crohn che richiede intervento medico (farmaci immunomodulatori o immunosoppressori o intervento chirurgico) ≤12 mesi prima della prima dose;
• compromissione della funzionalita epatica, definita come classe Child-Pugh B o C;
• malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:
    - storia di infarto miocardico acuto, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile, bypass aortocoronarico, angioplastica coronarica o stent) ≤6 mesi prima della registrazione in studio;
    - insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (Classe II o maggiore della New York Heart Association);
    - storia recente (entro 1 anno prima della registrazione in studio) o presenza di aritmie cardiache clinicamente significative (inclusa fibrillazione atriale non controllata o tachicardia sopraventricolare parossistica non controllata);
• intervallo QT corretto per frequenza cardiaca >480 msec allo screening e fibrillazione atriale non controllata in frequenza e tachicardia parossistica sopraventricolare;
• donne in gravidanza o in allattamento. Donne in età fertile con test di gravidanza positivo o assente al basale. Le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili. Uomini e donne sessualmente attivi (in eta fertile) non disposti a praticare la contraccezione (misura contraccettiva di barriera o contraccezione orale) dalla fase di screening fino a 1 mese dopo l'ultima dose del trattamento in studio;
• tossicità residua CTCAE ≥ Grado 2 derivante da qualsiasi precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia di grado 2 o della neuropatia di grado 2.
• disturbi oculari attivi, tra cui cheratite, cheratite ulcerosa o grave secchezza oculare.

Trattamento sperimentale: 

Ritrattamento guidato da ctDNA con encorafenib e cetuximab.

Trattamento di controllo: 

-

Obiettivi primari dello studio: 

L'obiettivo primario di questo studio è valutare l'attività, in termini di migliore risposta secondo i criteri RECIST 1.1, valutata dallo sperimentatore locale, del ritrattamento guidato dal ctDNA con encorafenib e cetuximab in pazienti con mCRC con mutazione BRAF^V600E che hanno derivato beneficio dalla precedente esposizione al blocco di BRAF ed EGFR (+/- chemioterapia) e con profilo BRAF^V600E mutato, KRAS, NRAS e MAP2K1 wild-type, MET non amplificato determinato sul ctDNA al momento dell'arruolamento nello studio.

Obiettivi secondari dello studio: 

Gli obiettivi secondari di questo studio sono valutare l’efficacia, la sicurezza e i patterns di risposta del trattamento con encorafenib e cetuximab come approccio di ritrattamento nella popolazione in studio in termini di:
• Progression Free Survival (PFS) in accord ai criteri RECIST 1.1;
• Overall Survival (OS);
• Incidenza e severita degli eventi avversi, in accordo ai criteri National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 5.0;
• Scelte terapeutiche e relativi outcomes dei pazienti risultati non elegibili al trattamento in studio a causa della detezione allo screening molecolare con ctDNA di meccanismi di resistenza all’inibizione di BRAF e EGFR;
• Quality of life (QoL), valutata attraverso i questionari Patient Reported Outcomes (PROs);
• Early objective response rate (EORR) e Depth of Response (DpR);
• Analisi traslazionali, inclusa la correlazione tra le caratteristiche cliniche allo screening del ctDNA e lo stato mutazionale rilevato e la dinamica del ctDNA nei soggetti esposti alla strategia di ritrattamento.

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2023-509088-26-00

Data di inserimento: 11.12.2024

Promotore

Fondazione GONO (Gruppo Oncologico del Nord Ovest)

Principal Investigator ITALIA

Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana - UO Oncologia Medica 2 Universitaria

Riferimento: Dr.ssa Carlotta Antoniotti

Telefono: 050992192

Email: carlotta.antoniotti@unipi.it

Localita: Pisa