CHIMERA Study - Phase II study of pembrolizumab in combination with cisplatin or carboplatin and pemetrexed as induction chemo+immunotherapy in resectable epithelioid and biphasic pleural mesothelioma.

Studio Clinico

Patologia: Mesotelioma

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Adiuvante/neoadiuvante

Criteri di inclusione: 

• In questo studio saranno arruolati partecipanti di sesso maschile/femminile di età pari o superiore a 18 anni il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di mesotelioma pleurico epitelioide/ bifasico chemonaïve, di stadio I-IIIA.
• La diagnosi di mesotelioma pleurico epitelioide/bifasico deve essere confermata istologicamente, preferibilmente mediante chirurgia toracoscopica video-assistita (VATS).
• Al momento dello screening, la resezione chirurgica completa del mesotelioma deve essere ritenuta realizzabile, come definito da una valutazione multidisciplinare.
• Il partecipante fornisce il consenso informato scritto per lo studio.  
• Malattia misurabile, definita come almeno 1 lesione misurata in due posizioni a tre livelli separati sui tagli trasversali della TAC che è adatta per una valutazione ripetuta utilizzando i criteri di valutazione della risposta modificati nei tumori solidi [m-RECIST 1.1] per il mesotelioma pleurico.
• Diagnosi istologicamente provata di mesotelioma pleurico epitelioide/ bifasico naïve al trattamento.
• Malattia chirurgica resecabile [stadio I – II – IIIA (T1-3 – N0/1-M0) secondo l'ottava edizione TNM].
• Nessuna precedente resezione chirurgica del mesotelioma.
• È stato fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia [core, incisionale o escissionale] di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferibili ai tessuti archiviati.
• Avere un Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 1.
• Avere un PFT adeguato definito come un FEV1 >50% (del volume normale previsto) o ≥ 1,2 L/Sec e un DLCO >40% del valore normale previsto. Si riterrà che i partecipanti per i quali non sono disponibili misurazioni DLCO abbiano un adeguato trasferimento di ossigeno se la pulsossimetria (saturazione di O2) ≥90% dell'aria ambiente.
• Avere un'adeguata funzione d'organo come definito da protocollo.

Criteri di esclusione: 

• Soggetti incapaci di comprendere e firmare volontariamente un consenso informato prima di effettuare le valutazioni/procedure relative allo studio
• Mesoteliomi primitivi peritoneali, pericardici e della tunica vaginale testicolare.
• Diagnosi citologica di mesotelioma pleurico non confermata istologicamente.
• Precedente trattamento con terapia antitumorale sistemica per il mesotelioma pleurico, precedente chemioterapia intracavitaria intraoperatoria per il mesotelioma pleurico, precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato alla co-stimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint.
• Avere una diagnosi di immunodeficienza o terapia steroidea sistemica cronica in corso (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Soggetti con malattia polmonare interstiziale sintomatica o che può interferire con l'individuazione o la gestione di sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.
• Avere condizioni cardiache incontrollate, potenzialmente reversibili, come a giudizio dello sperimentatore (es. Ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento del QTcF > 500 millisecondi) o partecipanti con sindrome congenita del tratto QT allungato.
• Avere ricevuto un precedente trattamento radioterapico entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento in studio o tossicità correlate alle radiazioni che richiedono corticosteroidi. Nota: sono consentite due settimane o meno di radioterapia palliativa per malattie non del sistema nervoso centrale.  L'ultimo trattamento radioterapico deve essere stato eseguito almeno 7 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
• Avere ricevuto qualsiasi prodotto sperimentale o aver utilizzato qualsiasi dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la somministrazione dell'intervento in studio.
• Tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o che ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 5 anni. Nota: non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma prostatico a basso rischio in fase iniziale (T1-T2a, punteggio di Gleason ≤6 e PSA <10 ng/mL) trattati con intento definitivo o non trattati in sorveglianza attiva con malattia stabile.
• Avere una grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Avere una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni, ad eccezione della terapia sostitutiva (p.es., tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici).
• Anamnesi di infezione da epatite B (definita come HbsAg reattiva) o virus dell'epatite C attiva nota (definita come HCV RNA rilevabile [qualitativo]).
• Non essersi ripreso adeguatamente da un intervento chirurgico maggiore o ha complicanze chirurgiche in corso.  
• Avere un'anamnesi o prove attuali di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale che non sia nel migliore interesse del partecipante partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante.  
• Avere disturbi psichiatrici o di abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio.
• Essere incinta o in allattamento o in attesa di concepire o con possibilità di avere figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Avere subìto un trapianto allogenico di tessuto/organo solido.
• Anamnesi di infezione da HIV. Il test dell'HIV non è mandatorio a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.

Numero di pazienti previsti: 

40

Schema di trattamento: 

- Trattamento neoadiuvante

• Pembrolizumab 200 mg in dose fissa per via endovenosa ogni tre settimane per 3 cicli

• Pemetrexed 500 mg/sm per via endovenosa ogni tre settimane per 3 cicli. La premedicazione vitaminica standard sarà somministrata prima e durante la somministrazione di pemetrexed (vitamina B12 1000 ug somministrazione intramuscolare almeno 1 settimana prima del primo ciclo di pemetrexed e poi ogni 9 settimane fino all'interruzione di pemetrexed; acido folico 40 ug 1 compressa somministrazione orale giornaliera da almeno 1 settimana prima del primo ciclo di pemetrexed fino a 30 giorni dall'interruzione di pemetrexed)
• Cisplatino 75 mg/sm o carboplatino AUC 5 per via endovenosa ogni tre settimane per 3 cicli

- Chirurgia

L'intervento chirurgico di pleurectomia/decorticazione sarà pianificato entro 6 settimane dal completamento del trattamento neoadiuvante. La chirurgia toracica sarà centralizzata in due centri di riferimento (AOPD PADOVA E HUMANITAS CANCER CENTER). La risposta patologica sarà valutata centralmente da un patologo in cieco. Tutti i pazienti eleggibili saranno sottoposti a due discussioni di gruppo multidisciplinari, prima e dopo il trattamento sistemico di induzione.

- Trattamento adiuvante

Pembrolizumab 200 mg dose fissa per via endovenosa ogni tre settimane per 14 cicli.

Trattamento sperimentale: 

Pembrolizumab + cisplatino/carboplatino + pemetrexed

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Valutare l’attività di pembrolizumab in combinazione con dosi standard di cisplatino (75 mg/sm) o carboplatino (AUC 5) e pemetrexed (500 mg/mq) somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per 3 cicli come terapia neoadiuvante mediante la determinazione della pathological complete response rate.

Obiettivi secondari dello studio: 

1. Valutare ulteriormente l'attività di pembrolizumab in combinazione con dosi standard di cisplatino (75 mg/sm) o carboplatino (AUC 5) e pemetrexed (500 mg/mq) somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per 3 cicli come terapia neoadiuvante in termini di major pathological response e overall response rate.
2. Valutare l'efficacia di pembrolizumab in combinazione con dosi standard di cisplatino (75 mg/sm) o carboplatino (AUC 5) e pemetrexed (500 mg/mq) somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per 3 cicli come terapia neo-adiuvante e come monoterapia per 14 cicli come trattamento adiuvante in termini di sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale.
3. Valutare la fattibilità di pembrolizumab in combinazione con dosi standard di cisplatino (75 mg/sm) o carboplatino (AUC 5) e pemetrexed (500 mg/mq) somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per 3 cicli come terapia neoadiuvante, in termini di tasso di resezione e tasso di pazienti che completano tutti i cicli di trattamento neoadiuvante e dopo l'intervento chirurgico.
4. Valutare il profilo di sicurezza di pembrolizumab in combinazione con dosi standard di cisplatino (75 mg/sm) o carboplatino (AUC 5) e pemetrexed (500 mg/mq) somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per 3 cicli come terapia neoadiuvante e in monoterapia per 14 cicli come trattamento adiuvante.

Data di inizio dell'arruolamento: 06.11.2024

Periodo previsto di arruolamento: 18 mesi

Data di fine dell'arruolamento: 06.05.2026

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2023-509584-24

Data di inserimento: 21.01.2025

Promotore

Istituto Oncologico Veneto IOV - IRCCS

Telefono: 0498215704

Email: clinical.trial@iov.veneto.it

Localita: Padova

Principal Investigator ITALIA

Istituto Oncologico Veneto IRCCS Padova - Oncologia Medica 2

Riferimento: Prof.ssa Giulia Pasello

Telefono: 0498215608

Email: giulia.pasello@iov.veneto.it

Localita: Padova