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CO43810 - Sperimentazione di fase I/II in aperto, a braccio singolo e costituita da due parti volta a valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'attività antitumorale di Glofitamab in associazione a chemioimmunoterapia in pazienti pediatrici e giovani adulti con linfoma Non Hodgkin a cellule B

Studio Clinico

Patologia: Linfomi

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: 1, II

Linee di trattamento: Non applicabile

Criteri di inclusione: 

I partecipanti idonei per l'inclusione in questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:
∙ Modulo di consenso informato firmato
∙ Modulo di assenso firmato quando appropriato, come determinato dall'età del partecipante e dagli standard del singolo paese
∙ Età da 6 mesi a < 18 anni al momento della firma del consenso informato per la Parte 1 e la Coorte B dello studio ed età da 6 mesi a ≤ 30 anni al momento della firma del consenso informato per la Parte 2 dello studio
∙ Capacità di rispettare il protocollo dello studio a giudizio dello sperimentatore
∙ Diagnosi istologicamente riconfermata prima dell'ingresso nello studio di B-NHL maturo aggressivo che esprime CD20 (riconfermato da IHC), inclusi BL, BAL (leucemia a cellule B mature FAB L3) , DLBCL e PMBCL, al momento della prima malattia R/R per la coorte A e della seconda o maggiore malattia R/R per la coorte B
È richiesta la riconferma istologica della malattia R/R B-NHL. Se non è possibile ottenere una biopsia, il partecipante non è idoneo per lo studio.
∙ Malattia refrattaria o recidiva dopo chemioimmunoterapia standard di prima linea per la coorte A e dopo almeno due precedenti regimi di chemioimmunoterapia sistemica per la coorte B
∙ Malattia misurabile, definita come
– Almeno una lesione nodale misurabile bidimensionalmente, definita come > 1,5 cm nella sua dimensione più lunga, o almeno una lesione extranodale
misurabile bidimensionalmente, definita come > 1,0 cm nella sua dimensione più lunga o
– Percentuale di coinvolgimento del midollo osseo con cellule di linfoma definita dall'analisi citomorfologica degli aspirati del midollo osseo
∙ Performance status adeguato, valutato secondo le scale Lansky o Karnofsky Performance Status (vedi Appendice 10):
– Partecipanti <16 anni: Lansky Performance Status ≥50% – Partecipanti ≥ 16 anni: Karnofsky Performance Status ≥ 50%
∙ Adeguata funzionalità del midollo osseo definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio:
– Emoglobina ≥ 8 g/dL (trasfusione consentita)
– Conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) ≥ 0,75 × 109/L e nessun supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) per almeno 24 ore
– Conta piastrinica ≥ 75×109/L
– I partecipanti con coinvolgimento esteso del midollo osseo di NHL e/o citopenia correlata alla malattia (ad esempio, trombocitopenia immunitaria) possono essere arruolati se:
ANC ≥ 0,5 × 109/L per la coorte A (parte 1) e la coorte B. Non esiste un requisito ANC minimo per la coorte A (parte 2).
Piastrine: non noto per essere refrattario alle trasfusioni di piastrine
∙ Funzionalità epatica adeguata:
- ALT o AST ≤3 × ULN (o ≤ 5 × ULN per i partecipanti con concomitante infiltrazione epatica o TLS)
- Bilirubina ≤ 1,5 × ULN per età (o ≤ 2,5 × ULN per partecipanti con concomitante infiltrazione epatica)
Sono ammissibili i partecipanti con una storia documentata della sindrome di Gilbert e in cui gli aumenti della bilirubina totale sono accompagnati da un'elevata bilirubina indiretta
– INR ≤ 1,5×ULN per età
– PTT o aPTT ≤ 1,5 × ULN per età
∙ Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica ≤ 1,5×ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min (calcolata secondo la formula di Cockroft-Gault per i partecipanti di età ≥18 anni o la formula di Schwartz per i partecipanti di età inferiore a 18 anni) per partecipanti i cui livelli di creatinina sierica non riflettono adeguatamente la funzione renale, come giudicato dallo sperimentatore
∙ Risultati negativi del test sierologico o della reazione a catena della polimerasi (PCR) per infezione acuta o cronica da virus dell'epatite B (HBV). Nota: i partecipanti il cui stato di infezione da HBV non può essere determinato dai risultati dei test sierologici devono essere negativi per HBV mediante PCR per poter partecipare allo studio.
∙ Risultati negativi del test per il virus dell'epatite C (HCV). Nota: i partecipanti che sono positivi per l'anticorpo HCV devono essere negativi per HCV mediante PCR per poter partecipare allo studio.
∙ Risultati negativi del test per l'HIV
Eccezione: gli individui con un test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili nella terapia antiretrovirale, abbiano una conta di CD4 ≥ 200/μL e abbiano una carica virale non rilevabile.
∙ Per le partecipanti di sesso femminile in età fertile o che raggiungeranno il potenziale fertile durante lo studio: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o usare la contraccezione come definito di seguito:
Le partecipanti di sesso femminile devono rimanere astinenti o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 18 mesi dopo il pretrattamento con obinutuzumab, 2 mesi dopo la dose finale di glofitamab, 12 mesi dopo la dose finale di rituximab e/o ICE, o 3 mesi dopo la dose finale di tocilizumab (se applicabile), a seconda di quale sia il periodo più lungo.
I partecipanti devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.
Una partecipante di sesso femminile è considerata potenzialmente fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è permanentemente sterile a causa di un intervento chirurgico (ad es. ovaie, tube di Falloppio e/o utero) o un'altra causa determinata dallo sperimentatore (ad esempio, agenesia mulleriana). Secondo questa definizione, una partecipante di sesso femminile con una legatura delle tube è considerata potenzialmente fertile. La definizione di potenziale fertile può essere adattata per l'allineamento con le linee guida o le normative locali.
Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame.
I metodi contraccettivi ormonali devono essere integrati da un metodo di barriera.
L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale dell'individuo. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, metodi contraccettivi adeguati riconosciuti a livello locale e le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritte nel modulo di consenso informato locale.
Per i partecipanti di sesso maschile che dovrebbero raggiungere la maturità sessuale durante lo studio o che hanno già raggiunto la maturità sessuale durante la visita di screening: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o usare un preservativo e accettare di astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:
Con una partner femminile in età fertile o una partner femminile incinta, i partecipanti di sesso maschile devono rimanere astinenti o utilizzare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo il pretrattamento con obinutuzumab, 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab, 6 mesi dopo l'ultima dose dose di rituximab e/o ICE, o 2 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab (se applicabile), qualunque sia il periodo più lungo, per evitare di esporre l'embrione. I partecipanti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale dell'individuo. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi adeguati per prevenire l'esposizione al farmaco. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, le informazioni sull'attendibilità dell'astinenza saranno descritte nel modulo di consenso informato locale.
∙ Partecipanti e/o caregiver che sono disposti e in grado di completare le valutazioni dei risultati clinici durante lo studio utilizzando metodi cartacei o intervistatori.

Criteri di esclusione: 

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri: Criteri di esclusione applicabili a entrambe le coorti A e B
∙ Malattia isolata del SNC di B-NHL maturo senza coinvolgimento sistemico e linfoma primario del SNC
∙ Ricevimento di glofitamab prima dell'arruolamento nello studio
∙ Eventi avversi in corso da una precedente terapia antitumorale che non si sono risolti al Grado ≤ 1
Eccezioni: alopecia e neuropatia periferica di grado 2
∙ Eventi avversi di grado ≥ 3, ad eccezione dell'endocrinopatia di grado 3 gestita con terapia sostitutiva
∙ Precedente trapianto di organi solidi
∙ Anamnesi nota o sospetta di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) ∙ Infezione virale cronica attiva di Epstein-Barr (CAEBV) nota o sospetta
Il CAEBV è definito come una malattia cronica della durata di almeno 3 mesi con un aumento del livello del virus di Epstein-Barr (EBV) nel tessuto o nel sangue e mancanza di evidenza di un'immunodeficienza sottostante nota (Kimura e Cohen 2017). I partecipanti non devono essere esclusi per avere un linfoma EBV + se non ci sono altre prove o anamnesi indicative di CAEBV.
∙ Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento
- Sono ammissibili i partecipanti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
- I partecipanti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
- Saranno esclusi i partecipanti con una storia di epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sclerosi multipla o glomerulonefrite.
- I partecipanti con una storia di porpora trombocitopenica immunitaria, anemia emolitica autoimmune, sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave, miosite, artrite reumatoide, vasculite o altre malattie autoimmuni saranno esclusi, a meno che non abbiano richiesto una terapia sistemica negli ultimi 12 mesi.
- I partecipanti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine solo con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i partecipanti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione di base che richiedono psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o alta potenza orale corticosteroidi nei 12 mesi precedenti
∙ Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia con anticorpi monoclonali (o proteine di fusione correlate ad anticorpi ricombinanti) o sensibilità o allergia nota ai prodotti murini, tranne se il partecipante è stato in grado di riceverlo in sicurezza dopo la somministrazione iniziale
∙ Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata
∙ Anamnesi attuale o passata di malattia del SNC non maligna non controllata, come ictus, epilessia, vasculite del SNC o malattia neurodegenerativa
Nota: i partecipanti con una storia di ictus che non hanno subito un ictus o un attacco ischemico transitorio negli ultimi 2 anni e non hanno deficit neurologici residui, come giudicato dallo sperimentatore, sono ammessi.
∙ Evidenza di malattie concomitanti significative e non controllate che potrebbero influenzare la conformità al protocollo o l'interpretazione dei risultati
∙ Chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa < 28 giorni prima dell'infusione pretrattamento con obinutuzumab (escluse le biopsie) o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio
∙ Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (pretrattamento con obinutuzumab) o in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento in studio ed entro 12 mesi dopo la fine del trattamento in studio
∙ Partecipanti con qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato di esame fisico o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che potrebbe controindicare l'uso di un farmaco sperimentale
∙ Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio
Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono presentare un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
∙ Ricezione di qualsiasi chemioimmunoterapia R-ICE prima dell'arruolamento nello studio nella coorte A
È consentita la terapia steroidea sistemica e la chemioterapia intratecale (IT) per controllare l'elevato carico tumorale o la malattia del sistema nervoso centrale fino a 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
∙ Ricezione di più di una linea precedente di chemioimmunoterapia standard per B-NHL
∙ Pregresso SCT allogenico o autologo
Criteri di esclusione applicabili solo alla Coorte B
∙ Trattamento precedente con chemioterapia sistemica e agenti immunoterapici, inclusi ma non limitati a radioimmunoconiugati, coniugati anticorpo-farmaco, immuno/citochine e anticorpi monoclonali (ad es. anti-CTLA4, anti-PD1 e anti-PDL1), terapia CAR-T entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima dell'infusione di obinutuzumab il Giorno 1 del Ciclo 1
Per controllare l'elevato carico tumorale (vedere Sezione A3.A3-1.2) o la malattia del SNC, la somministrazione di terapia steroidea sistemica, ciclofosfamide e terapia IT è consentita fino al Giorno 1 del Ciclo 1 (inizio del pretrattamento con obinutuzumab).
∙ Saranno esclusi i pazienti con coinvolgimento incontrollato del SNC (definito come masse intracraniche non completamente risolte entro il Giorno 1 Ciclo 1)
∙ Precedente SCT allogenico o autologo ≤ 100 giorni post-trapianto prima dell'arruolamento
∙ Presenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o estesa di grado ≥ 2 nei partecipanti che hanno ricevuto un precedente trapianto allogenico di HSCT
Inoltre, i ricercatori devono rivedere lo stato di vaccinazione dei potenziali partecipanti allo studio presi in considerazione per questo studio e seguire le linee guida locali per il controllo e la prevenzione delle malattie per la vaccinazione con qualsiasi altro vaccino non vivo destinato a prevenire le malattie infettive prima dello studio. Fare riferimento alla Sezione 6.8.3 per ulteriori indicazioni sulla somministrazione del vaccino COVID-19.

Trattamento sperimentale: 

glofitamab

Trattamento di controllo: 

NA

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale Infantile Regina Margherita di Torino
Piazza Polonia 94 - 10126 Torino - TO
Oncoematologia Pediatrica-Centro Trapianti Cellule - NB: Arruolamento pazienti non ancora attivo

Riferimento: Prof.ssa Franca Fagioli
Email: franca.fagioli@unito.it

 

Centro Italia

Ospedale Pediatrico Bambin Gesù
Piazza Sant Onofrio 4 - 00165 Roma - RM
Clinical trial center

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2021-006326-48

Data di inserimento: 16.01.2023

Promotore

Hoffmann-La Roche

Principal Investigator ITALIA

Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

Riferimento: Prof. Franco Locatelli

Telefono: 0668592129

Email: franco.locatelli@opbg.net

Localita: Roma

 

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