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Combinazione di terapia mirata (encorafenib e binimetinib) seguita da immunoterapia combinata (ipilimumab e nivolumab) a confronto con immediata immunoterapia combinata in pazienti affetti da melanoma non operabile o metastatico con mutazione V600 di BRAF: studio randomizzato di fase II condotto dall’EORTC (EBIN) - AIOM
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Combinazione di terapia mirata (encorafenib e binimetinib) seguita da immunoterapia combinata (ipilimumab e nivolumab) a confronto con immediata immunoterapia combinata in pazienti affetti da melanoma non operabile o metastatico con mutazione V600 di BRAF: studio randomizzato di fase II condotto dall’EORTC (EBIN)

Studio Clinico

Patologia: Melanoma

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: II Randomizzato

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

- Melanoma cutaneo o mucosale allo stadio III o IV non resecabile,istologicamente o citologicamente confermato.
- Presenza di mutazione V600E o V600K in BRAF nel tessuto tumorale prima dell’arruolamento, come da valutazione locale
- Occorre fornire del tessuto tumorale da un sito di malattia non resecabile o metastatico per le analisi dei biomarcatori. Può trattarsi di un campione di archivio se ottenuto al massimo 3 mesi prima della randomizzazione e se il paziente non ha ricevuto trattamento da allora.
- Malattia misurabile come da criteri RECIST 1.1 in base alla tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (RMI) di torace/addome/pelvi e TC/RMI cerebrale eseguita entro i 28 giorni precedenti alla randomizzazione
- Pazienti di età ≥18 anni
- Stato di validità (PS) 0 o 1 secondo la scala del Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG)
- I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere compresse orali
- Adeguata funzione d’organo entro i 14 giorni precedenti alla randomizzazione
- Possono essere inclusi i pazienti con ipertiroidismo o ipotiroidismo, a condizione che risultino stabili durante la terapia ormonale sostitutiva.
- Adeguata funzionalità cardiaca
- Le donne in età fertile (WOCBP) devono risultare negative al test di gravidanza sulle urine o sul siero (da preferirsi) nelle 72 ore precedenti alla registrazione.
Nota: per donne in età fertile si intendono le donne in premenopausa in grado di rimanere incinte (ovvero, donne che hanno avuto evidenza di ciclo mestruale negli ultimi 12 mesi, fatta eccezione per quelle precedentemente sottoposte a isterectomia). Tuttavia, le donne amenorroiche per 12 o più mesi sono comunque considerate in età fertile se l’amenorrea è potenzialmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi.
- I pazienti in età fertile/dotati di potenziale riproduttivo devono utilizzare misure di contraccezione adeguate, definite dallo sperimentatore, durante e al termine del periodo di trattamento dello studio:
    - per almeno 5 mesi per una donna e 7 mesi per un uomo dopo l’ultimo trattamento dello studio (nivolumab e ipilimumab o nivolumab da solo);
    - per un periodo minimo di 2 mesi dopo l’ultima dose di encorafenib e binimetinib.
Nota: è definito altamente efficace un metodo contraccettivo che comporti un ridotto tasso d’insuccesso (ovvero, inferiore all’1% all’anno) se utilizzato regolarmente e correttamente. Tali metodi includono:
    - contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata a inibizione dell’ovulazione (per via orale, intravaginale, transdermica);
    - contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata a inibizione dell’ovulazione (per via orale, iniettabile, impiantabile);
    - dispositivo intrauterino (IUD);
    - occlusione bilaterale delle tube;
    - compagno vasectomizzato;
    - astinenza sessuale.
Nota: per un paziente che riceverà encorafenib: è possibile che encorafenib sia un induttore del complesso del citocromo CYP3A4, il ché potrebbe ridurre l’efficacia dei metodi di contraccezione ormonale. Pertanto, durante la partecipazione a questo studio, è necessario l’uso di almeno 1 forma di contraccezione non ormonale.
- I pazienti di sesso femminile non devono allattare al seno durante il trattamento sperimentale e per un periodo minimo di 5 mesi dopo l’interruzione del trattamento.
- Il soggetto è disposto ed é in grado di conformarsi al protocollo per la durata dello studio, anche sottoponendosi al trattamento e alle visite ed esami programmati, incluso il follow‐up.
- Prima della registrazione/randomizzazione del paziente nonché di qualsiasi attività correlata allo studio, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo le norme di Buona pratica clinica della Conferenza internazionale per
l’armonizzazione (ICH/GCP) e i regolamenti nazionali/locali.

Criteri di esclusione: 

- Melanoma uveale
- Qualsiasi malattia cerebrale o leptomeningea sintomatica. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se sono stati trattati localmente e se, alla risonanza magnetica per immagini (RMI), non c’è evidenza di progressione per 4 settimane dopo la fine del trattamento. Non deve nemmeno esserci alcuna necessità di dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (>10 mg/die di equivalenti del prednisone) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco dello studio.
- Qualsiasi precedente trattamento per malattia avanzata, incluso il trattamento con un anti‐recettore 1 della proteina di morte programmata (PD‐1), anti‐ligando 1 della proteina di morte programmata (PD‐L1), anti‐PDL2, anticorpo anti‐antigene 4 associato a linfociti T citotossici (anti‐CTLA‐4), anti‐gene di attivazione dei linfociti (LAG3), anti‐TIM‐3, anti‐indoleamina 2,3‐ diossigenasi (IDO), ecc. o inibitori di BRAF o MEK.
- Anamnesi di ipersensibilità ai farmaci dello studio o agli eccipienti (si faccia riferimento ai Dossier dello sperimentatore per binimetinib e encorafenib al Riassunto delle caratteristiche del prodotto [RCP] per ipilimumab e nivolumab).
- È consentita la precedente terapia adiuvante per il melanoma con interferone (IFN), anti‐PD1, anti‐PDL1 o anti‐CTLA‐4 o altro trattamento sistemico, se completata almeno 1 anno prima della randomizzazione e tutti gli eventi avversi correlati sono stati riportati a grado ≤1.
- Somministrazione concomitante di forti induttori e inibitori della Pglicoproteina (P‐gp), glucuronidazione, CYP3A4 (per es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina o Erba di San Giovanni [ipericina])
- Farmaci anticoagulanti concomitanti a dosi terapeutiche con anticoagulanti orali (per es. warfarina)
- Vaccini vivi entro i 30 giorni precedenti alla prima dose di terapia dello studio. Esempi di vaccini vivi includono a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, influenza H1N1, rabbia, tubercolosi (bacillo di Calmette e Guérin [BCG]) e tifo.
- Attuale partecipazione o trattamento con altro agente sperimentale o uso di un dispositivo sperimentale entro le 4 settimane precedenti alla prima dose di trattamento dello studio
- Punteggio Child‐Pugh B/C e pazienti con anamnesi di pancreatite acuta o cronica
- Anamnesi nota o attuale evidenza di epatite B attiva (per es. reattività all’antigene di superficie dell’epatite B [HBsAg]) o C (per es. si rileva HCV RNA [qualitativo])
- Anamnesi di virus dell’immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV‐1/2)
- Uso cronico di agenti immunosoppressivi e/o corticosteroidi sistemici o qualsiasi uso nelle ultime 2 settimane precedenti alla prima dose di trattamento dello studio
    - L’uso di corticosteroidi come premedicazione per allergie/reazioni a mezzi di contrasto per via EV è consentito
    - Condizioni che richiedano un trattamento sistemico con <10 mg/die di equivalenti del prednisone o dosi equivalenti di altro corticosteroide sono consentite
    - Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD) O polmonite (diversa da esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO]) per cui sono stati necessari steroidi orali o EV è consentita
- Malattia autoimmune attiva che abbia richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ovvero, con l’impiego di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi). La terapia sostitutiva (ovvero, terapia di sostituzione con tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici in caso di insufficienza surrenalica o pituitaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita
- Sindrome autoimmune paraneoplastica che richiede un trattamento immunosoppressivo o specifico. È necessario prestare particolare attenzione ai fini del rilevamento di segni minori di miastenia all’arruolamento; gli anticorpi anti‐recettore dell’acetilcolina saranno esaminati in maniera sistematica, in caso di sintomi indicativi di una miastenia
- Anamnesi di altro tumore maligno solido primario o ematologico, a meno che non sia in remissione da almeno 5 anni. I pazienti con anamnesi di cancrodella pelle, diverso da melanoma, completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo sono idonei, per esempio cancro della cervice in situ o cancro della prostata incidentale di categoria pT1a
- Precedente trapianto allogenico di tessuto/organo solido
- Infezione attiva che necessiti di terapia
- Intervento chirurgico maggiore o trauma nelle 12 settimane precedenti alla prima dose di trattamento o presenza di eventuali ferite non guarite. La guarigione completa delle ferite in seguito a intervento chirurgico maggiore deve avvenire un mese prima della prima dose del trattamento dello studio.
- È consentito un intervento chirurgico minore (incluse le estrazioni di denti non complicate) entro i 28 giorni precedenti alla randomizzazione, con guarigione completa della ferita almeno 10 giorni prima della randomizzazione.
- Qualsiasi trattamento antitumorale entro le 4 settimane precedenti alla randomizzazione, per es. radioterapia, intervento chirurgico o terapia sistemica.
- Pazienti con complicanze clinicamente rilevanti in corso causate da precedenti terapie antitumorali.
- Malattia sistemica grave o incontrollata o qualsiasi condizione concomitante che, secondo l’opinione dello sperimentatore, rende sconsigliabile per il paziente la partecipazione allo studio o che comprometterebbe la conformità al protocollo.
- Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena della retina (RVO) o attuali fattori di rischio di RVO (per es. glaucoma o ipertensione oculare incontrollati, anamnesi di sindromi di iperviscosità o ipercoagulabilità); è obbligatoria una valutazione oftalmologica entro i 28 giorni precedenti alla prima dose del trattamento dello studio.
- Anamnesi di malattia retinica degenerativa
- Funzionalità gastrointestinale compromessa o malattia che potrebbe alterare in maniera significativa l’assorbimento di encorafenib o binimetinib (per es. malattie ulcerative, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell’intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale)
- Pazienti con disturbi neuromuscolari che sono associati a creatinchinasi (CK) > ULN (per es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
- Pazienti che hanno intenzione di intraprendere un nuovo regime di attività fisica estenuante dopo la prima dose del trattamento dello studio. Nota: sono da evitarsi attività muscolari, come attività fisica estenuante, che possono comportare significativi aumenti dei livelli plasmatici di CK durante il trattamento con binimetinib
- Funzionalità cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, tra cui:
    - anamnesi di sindromi coronariche acute (tra cui infarto miocardico, angina instabile, bypass aorto‐coronarico, angioplastica coronarica o stent) <6 mesi precedenti allo screening;
    - insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (ovvero, di grado 2 o superiore), anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anomalie della conduzione <6 mesi prima dello screening,
escluse fibrillazione atriale e tachicardia sopraventricolare parossistica
- Ipertensione incontrollata definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg, nonostante terapia attuale
- Anamnesi di malattia intestinale infiammatoria cronica o morbo di Crohn che richiede intervento medico (farmaci immunomodulatori o immunosoppressivi o intervento chirurgico) ≤12 mesi prima dell’inizio del trattamento dello studio
- Anamnesi di eventi tromboembolici o cerebrovascolari ≤6 mesi prima dell’inizio del trattamento dello studio, inclusi ictus, attacchi ischemici transienti, incidenti cerebrovascolari, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica
- Qualunque condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che costituisca un potenziale ostacolo alla conformità al protocollo di studio e al programma di follow‐up; tali condizioni devono essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione

Schema di trattamento: 

Braccio A: nivolumab 3 mg/kg una volta ogni 3 settimane (q3w) + ipilimumab 1 mg/kg q3w per 4 infusioni, seguite da nivolumab 480 mg per via endovenosa (EV) una volta ogni 4 settimane (q4w) fino al termine di 2 anni di trattamento o fino a progressione. Il trattamento sarà poi lasciato alla scelta dello sperimentatore e continuerà fino alla seconda progressione.

Braccio B: encorafenib 450 mg una volta al giorno (QD) + binimetinib 45 mg due volte al giorno (BID) per via orale per 12 settimane, seguite, dopo una settimana di pausa, da nivolumab 3 mg/kg q3w + ipilimumab 1 mg/kg q3w per 4 infusioni, seguite da nivolumab 480 mg EV q4w fino al termine di 2 anni di trattamento o fino a progressione. I pazienti riprenderanno poi (rechallenge) encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg BID per via orale in maniera continuativa fino alla seconda progressione.

Trattamento sperimentale: 

Encorafenib + Binimetinib + Nivolumab + Ipilimumab

Trattamento di controllo: 

Nivolumab + Ipilimumab

Obiettivi primari dello studio: 

L’obiettivo primario è valutare in modo prospettico se un approccio sequenziale con un periodo di induzione di 12 settimane con encorafenib + binimetinib seguito da un’immunoterapia combinata con nivolumab + ipilimumab migliora la sopravvivenza
libera da progressione (PFS) rispetto a un’immunoterapia combinata con nivolumab + ipilimumab da sola, come trattamento di prima linea in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione V600 di BRAF.

Obiettivi secondari dello studio: 

- Valutare in modo prospettico se un approccio sequenziale con un periodo di induzione di 12 settimane con encorafenib + binimetinib seguito da immunoterapia combinata con nivolumab + ipilimumab migliora la sopravvivenza complessiva (OS) rispetto all’immunoterapia combinata con nivolumab + ipilimumab da sola.
- Valutare in modo prospettico, in entrambi i gruppi di trattamento:
    - Il tasso di risposta completa (CR), il tempo alla CR e la durata della CR
    - Tasso di migliore risposta complessiva (CR + risposta parziale [PR]) (ORR), tempo alla migliore risposta e durata della risposta
- Valutare in modo prospettico i profili di eventi avversi (EA) (EA, tasso di EA di grado 3‐4 ed evento avverso serio) tra i pazienti che ricevono l’approccio sequenziale rispetto ai pazienti che ricevono la sola immunoterapia combinata.

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale Papa Giovanni XXIII Bergamo
Piazza OMS 1 - 24127 Bergamo - BG

 

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI

 

Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova - PD

 

AOU Città della Salute e della Scienza di Torino
Corso Bramante 88 - 10126 Torino - TO
Ospedale San Lazzaro, Via Cherasco 23

 

Azienda Ospedaliera Santa Maria della Misericordia
Piazzale Santa Maria della Misericordia 15 - 33100 Udine - UD

Riferimento: Dr. Alessandro Minisini
Telefono: 0432552751
Email: alessandro.minisini@asufc.sanita.fvg.it

 

Centro Italia

Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”
Via Elio Chianesi 53 - 00144 Roma - RM

 

Azienda Ospedaliera Universitaria Senese
Viale Bracci 16 - 53100 Siena - SI
Policlinico 'le Scotte'

 

Sud Italia e isole

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA

Riferimento: Dr. Paolo Ascierto
Telefono: 0815903236
Email: p.ascierto@istitutotumori.na.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2017-002887-42

Data di inserimento: 12.02.2021

Promotore

European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC

CRO

/

Principal Investigator ITALIA

Istituto Nazionale Tumori IRCCS 'Fondazione G. Pascale' - Napoli

Riferimento: Dr. Paolo Ascierto

Telefono: 0815903236

Email: p.ascierto@istitutotumori.na.it

Localita: Napoli

 

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