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D926PC00001/TROPION-Breast 02 - Studio di fase 3 , randomizzato, in aperto per valutare il trattamento di datopotamab deruxtecan (Dato‐DXd) rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore, in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo inoperabile o metastatico, localmente recidivante, non candidati alla terapia in prima linea con inibitori di PD‐1/PD-L1

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie della mammella

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

- M o F età ≥ 18 anni al momento dello screening.
- TNBC inoperabile o metastatico localmente ricorrente documentato istologicamente o citologicamente. TNBC è definito come:
    - Negativo per ER con < 1% di cellule tumorali positive per ER su IHC.
    - Negativo per il recettore del progesterone con < 1% di cellule tumorali positive per il recettore del progesterone su IHC.
    - Negativo per HER2 con intensità 0 o 1+ su IHC o 2+ su IHC e negativo per ISH secondo le linee guida ASCO-CAP HER2
- Nessuna precedente chemioterapia o terapia sistemica mirata per carcinoma mammario inoperabile metastatico o localmente ricorrente.
- Non candidato alla terapia con inibitori di PD-1/PD-L1, definita come:
    - Partecipanti i cui tumori sono PD-L1-negativi, o
    - I partecipanti i cui tumori sono PD-L1-positivi e hanno:
        1) recidiva dopo una precedente terapia con inibitori PD-1/PD-L1 per carcinoma mammario in stadio iniziale,
        2) comorbidità che precludono la terapia con inibitori di PD-1/PD-L1, o
        3) nessun accesso regolamentare a pembrolizumab [il paese del partecipante non dispone dell'approvazione normativa al momento dello screening]).
- Almeno 1 lesione misurabile non precedentemente irradiata che si qualifica come RECIST 1.1 TL al basale e può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi, che devono avere l'asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) ed è adatto per misurazioni ripetute accurate.
Nota: non sono ammessi partecipanti con metastasi solo ossee.
- ECOG PS 0 o 1 senza deterioramento nelle 2 settimane precedenti prima del basale o il giorno della prima somministrazione.
- Idoneo per una delle opzioni chemioterapiche elencate come ICC (paclitaxel, nab-paclitaxel, capecitabina, carboplatino o eribulina), secondo la valutazione dello sperimentatore.
- Ha avuto un adeguato periodo di washout del trattamento prima del Ciclo 1 Giorno 1, definito come:
    - Chirurgia maggiore: ≥ 3 settimane.
    - Radioterapia comprendente radiazioni palliative al torace: ≥ 4 settimane (radioterapia palliativa ad altre aree ≥ 2 settimane).
    - Terapia con corticosteroidi per la malattia metastatica del sistema nervoso centrale: > 3 giorni.
    - Terapia antitumorale inclusa la terapia ormonale: ≥ 3 settimane (per agenti mirati a piccole molecole: ≥ 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo).
    - Terapia antitumorale a base di anticorpi: ≥ 4 settimane ad eccezione degli inibitori dell'attivatore del recettore del fattore nucleare kappa-B ligando (RANKL) (es., denosumab per il trattamento delle metastasi ossee).
    - Clorochina/idrossiclorochina: > 14 giorni.
- Conferma scritta del campione tumorale disponibile prima dell'arruolamento e i campioni di tumore devono essere disponibili prima della randomizzazione. Tutti i partecipanti devono avere a disposizione un campione di tumore inoperabile metastatico (escluso l'osso) o localmente ricorrente (blocchetto preferibile, o un minimo di 20 vetrini appena tagliati), raccolto ≤ 3 mesi prima dello screening. Se dalla biopsia più recente non sono disponibili né un adeguato blocchetto fissato in formalina/incluso in paraffina (FFPE) né il minimo di 20 vetrini, o se una biopsia non è fattibile per motivi di sicurezza, e ciò è chiaramente documentato, un campione tumorale d'archivio ottenuto prima della diagnosi di recidiva locale inoperabile o metastasi può essere idoneo, previa approvazione da parte del Global Study Team.
- Partecipanti con una storia di compressione neoplastica del midollo spinale precedentemente trattata o metastasi cerebrali clinicamente inattive, che non richiedono alcun trattamento con corticosteroidi o anticonvulsivanti, possono essere inclusi nello studio, se si sono ripresi dagli effetti tossici acuti della radioterapia. Tra la fine della radioterapia e l'arruolamento allo studio devono essere trascorse almeno 2 settimane. Devono essere trascorsi almeno 3 giorni tra la fine della terapia con corticosteroidi per la malattia metastatica del sistema nervoso centrale e l'arruolamento allo studio.
- Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo entro 7 giorni prima della prima somministrazione.
- Aspettativa di vita minima di 12 settimane. L'uso di contraccettivi da parte di uomini o donne deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per coloro che partecipano a studi clinici.
Riproduzione
- Test di gravidanza negativo (siero) per donne in età fertile.
- Partecipanti di sesso femminile devono essere in post-menopausa da almeno 1 anno, chirurgicamente sterili o utilizzare almeno 1 forma di contraccezione altamente efficace (un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che può raggiungere un tasso di fallimento inferiore all'1% per anno se usato in modo coerente e corretto.) Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschio non sterilizzato devono accettare di utilizzare almeno 1 metodo altamente efficace di controllo delle nascite. Avrebbero dovuto essere stabili sul metodo contraccettivo prescelto per un minimo di 3 mesi prima di entrare nello studio e continuare per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose. Le partecipanti di sesso femminile devono astenersi dalla donazione di ovociti e dall'allattamento al seno durante lo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Qualsiasi partner maschio non sterilizzato di una donna in età fertile deve utilizzare un preservativo maschile più uno spermicida (solo il preservativo nei paesi in cui gli spermicidi non sono approvati) durante questo periodo.
- I partecipanti di sesso maschile che intendono essere sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal momento dello screening per tutta la durata totale dello studio e il periodo di washout del farmaco (almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di intervento in studio) per prevenire la gravidanza nella partner. I partecipanti maschi non devono donare o depositare sperma durante questo stesso periodo di tempo. Non impegnarsi in attività eterosessuali (astinenza sessuale) per tutta la durata dello studio e del washout del farmaco sperimentale è una pratica accettabile, se questo è lo stile di vita abituale preferito del partecipante. L'astinenza periodica o occasionale, il metodo del ritmo e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Consenso informato
Capace di fornire il consenso informato firmato, che include
conformità con i requisiti e le restrizioni elencate nell'ICF e nel presente protocollo.

Fornitura di un consenso informato scritto facoltativo sulla ricerca genetica firmato e datato prima della raccolta del campione per la ricerca genetica facoltativa che supporta l'iniziativa genomica.

Criteri di esclusione: 

1. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie (quali malattie sistemiche gravi o non controllate, ipertensione non controllata, storia di trapianto allogenico d'organo e malattie emorragiche attive, infezione in corso o attiva, o condizioni cardiache o psicologiche significative) che, nel parere dello sperimentatore, rende indesiderabile la partecipazione del partecipante allo studio o che metterebbe a rischio il rispetto del protocollo.
2. Storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione del tumore maligno trattato con intento curativo senza malattia attiva nota entro 3 anni prima della prima dose dell'intervento in studio e di basso rischio potenziale di recidiva (valutazione secondo lo sperimentatore). Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle e il carcinoma a cellule squamose della pelle che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa, cancro della pelle non melanoma adeguatamente asportato, malattia in situ trattata in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo.
3. Tossicità persistenti causate da precedenti terapie antitumorali, esclusa l'alopecia, non ancora migliorate al Grado ≤ 1 o al basale. I partecipanti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente esacerbata dall'intervento dello studio possono essere inclusi (p. es., perdita dell'udito) dopo aver consultato il responsabile clinico dello studio sponsor o il designato. Nota: a discrezione dello sperimentatore dopo aver consultato il responsabile clinico o designato dello studio sponsor, i partecipanti possono essere arruolati con alcune tossicità croniche e stabili di Grado 2 (definite come nessun peggioramento a > Grado 2 per almeno 3 mesi prima della prima somministrazione e gestito con trattamento SoC) che lo sperimentatore ritiene correlato a precedenti
terapia antitumorale, inclusa (ma non limitata a):
    - Neuropatia indotta da chemioterapia
    - Fatica
    - Tossicità residue da un precedente trattamento immunoterapico: endocrinopatie di Grado 1 o Grado 2 che possono includere:
o Ipotiroidismo/ipertiroidismo
o Tiroidite
o Diabete mellito di tipo I
o Iperglicemia
o Insufficienza surrenalica
o Adrenalite
    - Ipopigmentazione cutanea (vitiligine).
4. Infezione incontrollata che richiede antibiotici EV, antivirali o antimicotici; infezioni sospette (p. es., sintomi prodromici); o incapacità di escludere infezioni (sono idonei i partecipanti con infezioni fungine localizzate della pelle o delle unghie).
5. Infezione nota da virus dell'epatite B o C attiva o non controllata; o è positivo per il virus dell'epatite B o C, in base alla valutazione dei test per l'epatite B (antigene di superficie del virus dell'epatite B, anticorpi di superficie del virus dell'epatite B e anticorpo del nucleo del virus dell'epatite B, o infezione del virus dell'epatite B) o dell'epatite C (anticorpo dell'epatite C o acido ribonucleico del virus dell'epatite C [RNA]) allo screening. Partecipanti che hanno ricevuto la vaccinazione contro l'epatite B con solo positività agli anticorpi di superficie del virus dell'epatite B e nessuna positività clinica sono idonei i segni di epatite e i partecipanti che sono stati trattati in modo curativo per l'infezione da epatite C (come dimostrato clinicamente e da sierologie virali).
6. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non ben controllata. Tutti i criteri seguenti sono richiesti per definire un'infezione da HIV che sia ben controllata: carica di RNA virale non rilevabile, conta dei cluster di differenziazione (CD)4+ > 250 cellule/mm3, nessuna storia di un'infezione opportunistica che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita all'interno negli ultimi 12 mesi e stabile per almeno 4 settimane con lo stesso anti-HIV
farmaci.
7. Malattia cardiaca non controllata o significativa, inclusi:
    - Infarto del miocardio o angina incontrollata/instabile entro 6 mesi prima del Ciclo 1 Giorno 1
    - Insufficienza cardiaca congestizia (Classe da II a IV della New York Heart Association), oppure
    - Aritmia cardiaca incontrollata o significativa, o
    - Ipertensione non controllata (pressione sistolica a riposo > 180 mmHg o pressione diastolica > 110 mmHg).
8. Giudizio dell'investigatore su uno qualsiasi dei seguenti:
    - Intervallo QT medio corretto a riposo corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) > 470 ms indipendentemente dal sesso, ottenuto da elettrocardiogrammi (ECG) triplicati a 12 derivazioni eseguiti allo screening.
    - Storia di prolungamento dell'intervallo QT associato ad altri farmaci che hanno richiesto l'interruzione di quel farmaco, o qualsiasi farmaco concomitante in corso noto per prolungare l'intervallo QT e/o causare torsioni di punta.
    - Sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado.
9. Ipercalcemia non controllata: > 1,5 mmol/L (> 6 mg/dL) calcio ionizzato, o calcio sierico (non corretto per l'albumina) > 3 mmol/L (> 12 mg/dL), o calcio sierico corretto > ULN, o clinicamente significativo ipercalcemia (sintomatica).
Nota: sono idonei i partecipanti che stanno ricevendo una terapia con bifosfonati specificatamente per prevenire eventi scheletrici e che non hanno una storia di ipercalcemia clinicamente significativa (sintomatica).
10. Anamnesi di ILD/polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi, ha ILD/polmonite in corso o ha sospetta ILD/polmonite che non può essere esclusa dall'imaging allo screening
11. Compromissione della funzione polmonare clinicamente grave risultante da malattie polmonari clinicamente significative intercorrenti inclusi, ma non limitati a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es. emboli polmonari entro 3 mesi dalla prima somministrazione, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (BPCO), malattia polmonare restrittiva , versamento pleurico, ecc.) o qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria con polmone
coinvolgimento (es. artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi, ecc.) laddove vi sia un coinvolgimento polmonare documentato o sospetto al momento dello screening.
12. Carcinosi leptomeningea.
13. Malattia della cornea clinicamente significativa.
14. Infezione nota da tubercolosi attiva (valutazione clinica che può includere anamnesi, esame obiettivo e reperti radiografici o test della tubercolosi in linea con la pratica).
Terapia precedente/concomitante
15. Precedente esposizione a:
    - Qualsiasi trattamento (compreso l'ADC) contenente un agente chemioterapico mirato alla topoisomerasi I
    - Terapia mirata a TROP2
    - Trattamento precedente con lo stesso agente ICC
    - Clorochina/idrossiclorochina senza un adeguato periodo di washout del trattamento > 14 giorni prima della randomizzazione.
Nota: i partecipanti possono essere arruolati in questo studio se sono in grado di ricevere un trattamento con un altro agente ICC non precedentemente ricevuto. I partecipanti che hanno DFI > 12 mesi e hanno ricevuto un precedente taxano nell'impostazione (neo)adiuvante possono ancora ricevere paclitaxel o nab-paclitaxel.
16. Qualsiasi trattamento antitumorale concomitante.
Nota: gli agenti modificanti le ossa approvati (p. es., bifosfonati o agenti mirati al RANKL [p. es., denosumab]) per il trattamento o il controllo della malattia ossea sono consentiti se il partecipante aveva iniziato il trattamento con tali agenti almeno 4 settimane prima della valutazione del tumore al basale. Partecipanti che hanno iniziato questo studio senza ricevere
i bisfosfonati o gli agenti che prendono di mira RANKL non possono iniziare il trattamento con tali farmaci durante la ricezione di Dato-DXd, a meno che non sia diversamente consentito dal protocollo da utilizzare per il trattamento di AE o SAE.
17. Uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (p. es., terapia ormonale sostitutiva [TOS], eccetto quella topica).
18. Procedura chirurgica maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) o lesione traumatica significativa entro 3 settimane dalla prima dose dell'intervento in studio o necessità anticipata di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.
19. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
20. Uso concomitante di corticosteroidi sistemici cronici (EV o orali) o altri farmaci immunosoppressori, fatta eccezione per la gestione degli eventi avversi (in questo studio sono consentiti steroidi per via inalatoria o iniezioni di steroidi intra-articolari).
Nota: i partecipanti con disturbi broncopolmonari che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori (come l'albuterolo) non saranno esclusi da questo studio.
21. Trattamento precedente nel presente studio.
22. Partecipazione a un altro studio clinico con un intervento in studio o un dispositivo medicinale sperimentale somministrato nelle ultime 4 settimane prima della prima dose dell'intervento in studio, randomizzazione in un precedente studio T-DXd o Dato-DXd indipendentemente dall'assegnazione del trattamento o arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
23. Partecipanti con nota ipersensibilità grave a Dato-DXd o a uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto, incluso ma non limitato al polisorbato 80.
24. Storia nota di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
25. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che/o al personale del sito dello studio).
26. Giudizio dello sperimentatore che il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il partecipante rispetti le procedure, le restrizioni ei requisiti dello studio.
27. Attualmente in gravidanza (confermata con test di gravidanza positivo) o in allattamento o in programma una gravidanza.

Schema di trattamento: 

BRACCIO SPERIMENTALE
Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd; DS1062a)
Braccio di confronto: chemioterapia a scelta dello sperimentatore
Capecitabina
Paclitaxel
Nab-Paclitaxel
Eribulina mesilato
Carboplatino'

Trattamento sperimentale: 

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd; DS1062a)

Trattamento di controllo: 

Chemioterapia a scelta dell'investigatore:
Capecitabina
Eribulina
Carboplatino
Paclitaxel
Nab-Paclitaxel

Obiettivi primari dello studio: 

1. Sopravvivenza libera da progressione (PFS) [Periodo di tempo: dalla randomizzazione alla progressione valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) o al decesso per qualsiasi causa (valutato fino a circa 26mesi)]
2. Sopravvivenza globale (OS) [Periodo di tempo: dalla randomizzazione fino al decesso per quasliasi causa (circa 42 mesi)]

Note generali: 

Arruolamento sottopopolazione DFI < 12 mesi chiuso il 31 Mar 2023.

Data di inizio dell'arruolamento: 16.05.2022

Data di fine dell'arruolamento: 31.01.2024

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS A.O.U. San Martino - IST
Largo Rosanna Benzi 10 - 16132 Genova - GE

 

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI

 

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI

 

Istituto Clinico Humanitas Rozzano
Via Manzoni 56 - 20089 Rozzano - MI

 

A.O.U. Policlinico di Modena
Via del Pozzo 71 - 41100 Modena - MO

 

Centro Italia

A.U.S.L. 11 Empoli
Viale Boccaccio 20 - 50053 Empoli - FI
Ospedale San Giuseppe

 

Azienda USL 6 Livorno
Viale Alfieri 36 - 57124 Livorno - LI

 

Ospedale di Macerata
Via Santa Lucia 2 - 62100 Macerata - MC

 

Fondazione Policlinico A. Gemelli
Largo Agostino Gemelli 8 - 00168 Roma - RM

 

Sud Italia e isole

Università degli Studi Magna Græcia
Viale Europa - 88100 Germaneto - CZ
AOU Mater Domini

 

Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II
Via Sergio Pansini 5 - 80131 Napoli - NA

 

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2021-005223-21

Data di inserimento: 12.12.2022

Data di aggiornamento: 04.07.2023

Promotore

AstraZeneca

Principal Investigator ITALIA

Istituto nazionale Tumori IRCCS - Fondazione Pascale, Napoli

Riferimento: Dr. Info non disponibile

Telefono: 00000

Email: nd@nd.it

Localita: Napoli

 

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