D9971C00001-PRIMAVERA - Studio modulare di fase I/II, in aperto, multicentrico volto a valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l’efficacia di AZD3470, un inibitore di PRMT5, in monoterapia e in combinazione con agenti antitumorali in partecipanti con neoplasie ematologiche maligne recidivanti/refrattarie

Studio Clinico

Patologia: Linfomi, Neoplasie ematologiche

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: 1, II

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

- Per la parte A (dose escalation), i partecipanti devono avere un'età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato.
- Nella parte B (ottimizzazione/espansione della dose), i partecipanti devono avere almeno 15 anni di età.
- Diagnosi istologicamente confermata e documentata di cHL r/r in base ai criteri stabiliti dall'Organizzazione Mondiale della Sanità.
- Disponibilità a fornire tessuto tumorale basale FFPE per soddisfare il requisito minimo di tessuto per la determinazione dell'espressione centrale di MTAP.
- I partecipanti devono avere una malattia attiva r/r documentata, devono aver ricevuto almeno 3 linee di terapia precedenti per il trattamento del cHL e devono aver esaurito tutte le terapie disponibili con beneficio clinico dimostrato.
- Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

Modulo 1 (cHL):
- Almeno 1 lesione radiograficamente misurabile e/o con FDG-avid > 1,5 cm.
- Adeguata funzione degli organi e del midollo osseo.
- L'uso di contraccettivi da parte di maschi o femmine deve essere conforme alle normative locali relative ai metodi contraccettivi per i partecipanti agli studi clinici.

Criteri di esclusione: 

- Qualsiasi risultato di laboratorio significativo o qualsiasi condizione medica grave e non controllata.
- Coinvolgimento attivo del SNC con linfoma, malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale.
- Infezione sierologica attiva da HBV o HCV.
- Notizia di positività al test HIV.
- Malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che interferisca con la terapia orale.
- Uno dei seguenti criteri cardiaci:
    - QTcF medio a riposo > 470 msec o anomalie del ritmo clinicamente importanti (aritmie ventricolari e fibrillazione atriale non controllata)
    - Fattori che aumentano il rischio di prolungamento del QTc o il rischio di eventi aritmici
    - Procedure o condizioni cardiache negli ultimi 6 mesi: Innesto di bypass aorto-coronarico (CABG), intervento coronarico percutaneo (PCI) o intervento sulle valvole cardiache con impianto di stent vascolare, sindrome coronarica acuta / infarto miocardico, angina pectoris non controllata, uso di anti-coagulazione terapeutica per il trattamento di eventi tromboembolici attivi.
    - Grave cardiopatia valvolare
    - Insufficienza cardiaca congestizia di grado da II a IV
    - Cardiomiopatia pregressa o in atto
    - Ipertensione non controllata
    - Problemi di perfusione cerebrale come ictus emorragico o trombotico (compresi gli attacchi ischemici transitori)
- Tossicità non ematologica non risolta da precedenti terapie antitumorali di grado > 1, ad eccezione dell'alopecia.
- Storia di un'altra neoplasia primaria.
- Storia di emottisi o emorragia significativa entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento in studio.
- Richiede una terapia immunosoppressiva in corso, compresi i corticosteroidi sistemici.
- Trattamento precedente con un inibitore di MAT2A o un inibitore di PRMT5.

Schema di trattamento: 

Sperimentale: Modulo 1: Parte A (escalation della dose) e Parte B (espansione/ottimizzazione della dose)
Nella Parte A, i partecipanti con linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivato/refrattario assumeranno AZD3470 in compresse per via orale fino a PD, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso.

Nella Parte B, i partecipanti adulti e adolescenti con linfoma di Hodkin r/r assumeranno AZD3470 per via orale fino a PD, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso.

Trattamento sperimentale: 

Farmaco: AZD3470
AZD3470 è un nuovo, potente e selettivo inibitore di seconda generazione della metiltioadenosina (MTA), una piccola molecola che inibisce la PRMT5.

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Incidenza e gravità degli eventi avversi (AEs) e degli eventi avversi gravi (SAEs) [Time Frame: Dallo screening fino a 28 giorni dopo l'ultima dose di farmaco in studio].
Eventi avversi: Numero di pazienti con eventi avversi per classe di organi e termine preferito.

SAEs: Numero di pazienti con eventi avversi gravi per classe di organi del sistema e termine preferito.

Incidenza di DLT (solo per l'escalation della dose) [Tempo: Dalla prima dose di AZD3470 alla fine del ciclo 1 (ogni ciclo è di 21 giorni)].
Nelle coorti di escalation della dose nella parte A, il numero di partecipanti con almeno 1 tossicità limitante la dose (DLT), ovvero qualsiasi tossicità definita come DLT nel protocollo dello studio clinico.

Obiettivi secondari dello studio: 

- Parte A e Parte B: endpoint di risposta - Tasso di risposta obiettiva (ORR)/Tasso di risposta completa (CRR) [Tempistica: Dalla prima dose (Ciclo 1 Giorno 1, ogni ciclo è di 21 giorni) fino alla progressione della malattia o all'ultima valutazione valutabile in assenza di progressione (valutata approssimativamente fino a 2 anni)].
L'ORR è definito come la percentuale di partecipanti che hanno una RC o una PR e la CRR è definita come la percentuale di partecipanti che hanno una RC.La valutazione di ORR/CRR sarà effettuata secondo la classificazione di Lugano per il cHL.
- Parte A e Parte B: endpoint di risposta - Durata della risposta (DoR) [Tempistica: Dalla prima dose (ciclo 1 giorno 1, ogni ciclo è di 21 giorni) fino alla progressione della malattia o alla morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo (valutato approssimativamente fino a 2 anni)].
Il tempo trascorso dalla data della prima risposta documentata fino alla data della progressione documentata, valutata dallo sperimentatore secondo la classificazione di Lugano per il cHL, o alla morte per qualsiasi causa.
- Parte A e Parte B: Sopravvivenza libera da progressione (PFS) [Time Frame: Parti dello studio non randomizzate: dalla prima dose (ogni ciclo è di 21 giorni) fino alla progressione della malattia o alla morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Parti randomizzate: dalla data di randomizzazione fino alla progressione della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo. (Circa fino a 2 anni)]
Tempo trascorso dalla data della prima dose (parti dello studio non randomizzate) o dalla data di randomizzazione (parti dello studio randomizzate) fino alla progressione della malattia, valutata dallo sperimentatore secondo la classificazione di Lugano per il cHL, o alla morte per qualsiasi causa.
- Parte A e Parte B: Sopravvivenza complessiva (OS) [Tempo di riferimento: Parti dello studio non randomizzate: Dalla prima dose (ciclo 1 giorno 1, ogni ciclo è di 21 giorni) fino alla morte. Parti dello studio randomizzato: dalla data di randomizzazione fino alla data di morte per qualsiasi causa (valutata approssimativamente fino a 2 anni)].
Tempo trascorso dalla data della prima dose (parti dello studio non randomizzate) o dalla data di randomizzazione (parti dello studio randomizzate) fino alla data di morte per qualsiasi causa.
- Parte A e Parte B: concentrazione plasmatica massima osservata del farmaco (Cmax) [Time Frame: Dal 1° giorno del ciclo 1 (ogni ciclo è di 21 giorni) all'EoT, a intervalli predefiniti per tutto il periodo di trattamento (per ogni paziente si prevede un periodo di circa 6 mesi)].
Valutato per caratterizzare il profilo PK plasmatico di AZD3470.
- Parte A: Concentrazione plasmatica massima osservata del farmaco (Cmax) normalizzata alla dose [Tempo di riferimento: Dal 1° giorno del ciclo 1 (ogni ciclo è di 21 giorni) all'EoT, a intervalli predefiniti per tutto il periodo di trattamento (per ogni paziente si prevede un periodo di circa 6 mesi)].
Valutato per caratterizzare il profilo PK plasmatico di AZD3470.
- Parte A: Rapporto di accumulo per la massima concentrazione plasmatica osservata del farmaco (Cmax) [Tempo di riferimento: Dal 1° giorno del ciclo 1 (ogni ciclo è di 21 giorni) all'EoT, a intervalli predefiniti per tutto il periodo di trattamento (per ogni paziente si prevede un periodo di circa 6 mesi)].
Valutato per caratterizzare il profilo PK plasmatico di AZD3470.
- Parte A e Parte B: Concentrazione plasmatica minima osservata del farmaco (Cmin) [Tempo di riferimento: Dal 1° giorno del ciclo 1 (ogni ciclo è di 21 giorni) all'EoT, a intervalli predefiniti per tutto il periodo di trattamento (per ogni paziente si prevede un periodo di circa 6 mesi.
Valutazione per caratterizzare il profilo PK plasmatico di AZD3470.
- Parte A e Parte B: tempo per raggiungere il picco o la massima concentrazione osservata dopo la somministrazione del farmaco (Tmax) [Time Frame: Dal 1° giorno del ciclo 1 (ogni ciclo è di 21 giorni) all'EoT, a intervalli predefiniti per tutto il periodo di trattamento (per ogni paziente si prevede un periodo di circa 6 mesi)].
Valutato per caratterizzare il profilo PK plasmatico di AZD3470.
- Parte A e Parte B: Area sotto la curva di concentrazione plasmatica durante l'intervallo di dosaggio (AUCtau) [Tempo: Dal 1° giorno del ciclo 1 (ogni ciclo è di 21 giorni) all'EoT, a intervalli predefiniti per tutto il periodo di trattamento (per ogni paziente si prevede un periodo di circa 6 mesi)].
Valutato per caratterizzare il profilo PK plasmatico di AZD3470.
- Parte A: Area normalizzata della dose sotto la curva di concentrazione plasmatica durante l'intervallo di dosaggio (AUCtau) [Tempo: Dal 1° giorno del ciclo 1 (ogni ciclo è di 21 giorni) all'EoT, a intervalli predefiniti per tutto il periodo di trattamento (per ogni paziente si prevede un periodo di circa 6 mesi)].
Valutato per caratterizzare il profilo PK plasmatico di AZD3470.
- Parte A: Rapporto di accumulo per l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica durante l'intervallo di dosaggio (AUCtau) [Tempo: Dal 1° giorno del ciclo 1 (ogni ciclo è di 21 giorni) all'EoT, a intervalli predefiniti per tutto il periodo di trattamento (per ogni paziente si prevede un periodo di circa 6 mesi)].
Valutato per caratterizzare il profilo PK plasmatico di AZD3470.
- Parte A: Quantità cumulativa (%) di farmaco recuperato immutato nelle urine durante l'intervallo di dosaggio (Ae,tau) [Temporale: Dal giorno 1 del ciclo 1 alla fine del ciclo 1 a intervalli predefiniti durante il ciclo (ogni ciclo è di 21 giorni)].
Valutato per caratterizzare il profilo PK urinario di AZD3470.
- Parte A: clearance renale (Clr) [Tempo di riferimento: Dal giorno 1 del ciclo 1 alla fine del ciclo 1 a intervalli predefiniti durante il ciclo (ogni ciclo è di 21 giorni).
Valutata per caratterizzare il profilo PK urinario di AZD3470.
- Parte B: Rapporto tra la concentrazione plasmatica massima osservata del farmaco (Cmax) in stato di alimentazione/digiuno [Tempo: Dal 1° giorno del ciclo 1 al 1° giorno del ciclo 2 a intervalli predefiniti (ogni ciclo è di 21 giorni)].
Effetto preliminare del cibo sulla PK plasmatica di AZD3470 somministrato come monoterapia nei partecipanti arruolati nell'espansione della dose.
- Parte B: Tempo per raggiungere il picco o la massima concentrazione osservata in seguito alla somministrazione del farmaco (Tmax) in condizioni di alimentazione [Tempo: Dal giorno 1 del ciclo 1 al giorno 1 del ciclo 2 a intervalli predefiniti (ogni ciclo è di 21 giorni)].
Effetto preliminare del cibo sulla PK plasmatica di AZD3470 somministrato come monoterapia in partecipanti arruolati nell'espansione della dose.
- Parte B: Tempo per raggiungere il picco o la massima concentrazione osservata in seguito alla somministrazione del farmaco (Tmax) in condizioni di digiuno [Tempo: Dal giorno 1 del ciclo 1 al giorno 1 del ciclo 2 a intervalli predefiniti (ogni ciclo è di 21 giorni)].
Effetto preliminare del cibo sulla PK plasmatica di AZD3470 somministrato come monoterapia in partecipanti arruolati nell'espansione della dose.

Data di inizio dell'arruolamento: 23.01.2024

Centri partecipanti

Nord Italia

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2023-506747-42-00

Data di inserimento: 31.10.2024

Promotore

AstraZeneca

Principal Investigator ITALIA

Riferimento: Dr. Info non applicabile

Telefono: 00000

Email: na@na.it

Localita: na