DESTINY Endometrial 01 - Studio di fase III, in aperto, in cieco per lo sponsor, randomizzato, controllato, multicentrico, su trastuzumab deruxtecan (T-DXd) più rilvegostomig o pembrolizumab rispetto alla chemioterapia più pembrolizumab come terapia di prima linea per il carcinoma endometriale, primario avanzato o ricorrente, con espressione di HER2 (IHC 3+/2+) e mismatch repair proficient (pMMR)

Studio Clinico

Patologia: Tumori dell’utero

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

- Partecipanti di età ≥ 18 anni al momento dello screening. Possono applicarsi ulteriori restrizioni di età in base alle normative locali.
- Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma endometriale epiteliale. Tutte le istologie sono consentite ad eccezione dei sarcomi (i carcinosarcomi sono consentiti).
- A seguito di intervento chirurgico o biopsia diagnostica, il/la partecipante deve presentare malattia avanzata primaria (Stadio III/IV) o prima recidiva di carcinoma endometriale e soddisfare almeno uno dei seguenti criteri:
   - Stadio III primario (secondo FIGO 2023) con malattia misurabile al basale per RECIST 1.1, sulla base della valutazione dell’investigatore.
    - Stadio IV primario (secondo FIGO 2023) indipendentemente dalla presenza di malattia misurabile al basale.
    - Prima recidiva di malattia indipendentemente dalla presenza di malattia misurabile al basale.
- Carcinoma endometriale con espressione di HER2 IHC pari a 3+ o 2+, valutata mediante test centrale prospettico.
- Carcinoma endometriale determinato pMMR mediante test IHC centrale prospettico.
- Fornitura di un campione adeguato di tessuto tumorale FFPE da una lesione tumorale non precedentemente irradiata per test IHC centrali di HER2, MMR e PD‑L1 e disponibilità di risultati centrali validi ai fini della randomizzazione/stratificazione.

- Terapie pregresse:
    - Non trattati con terapia sistemica antitumorale di prima linea. Le partecipanti possono aver ricevuto una precedente linea di chemioterapia adiuvante/neoadiuvante con intento curativo (chemioterapia o chemioradioterapia) se la recidiva o progressione della malattia si è verificata ≥ 6 mesi dopo l’ultima dose di chemioterapia. È consentito il precedente uso di trastuzumab in setting adiuvante/neoadiuvante.
    - Nessuna precedente esposizione ad ADC o inibitori dei checkpoint immunitari, inclusi (ma non limitati a) anticorpi anti‑PD‑1/PD‑L1/PD‑L2 e anti‑CTLA‑4 e vaccini terapeutici antitumorali.
    - Le partecipanti possono aver ricevuto radioterapia precedente per il trattamento del carcinoma endometriale. La radioterapia precedente può aver incluso radioterapia pelvica, radioterapia a campo esteso pelvico/para‑aortico e/o brachiterapia intravaginale. È richiesto un adeguato periodo di washout dal trattamento.
- Performance status secondo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0–1.
- Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% entro 28 giorni prima della randomizzazione.
- Funzione d’organo e midollo osseo adeguata entro 14 giorni prima della randomizzazione.

Criteri di esclusione: 

- Storia di trapianto d’organo
- Malattia intercorrente non controllata, inclusa, ma non limitata a: infezione nota in corso o attiva, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea e malattia cutanea non infettiva attiva che richiede trattamento sistemico.
- Compressione midollare o metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente attive.
- Partecipanti con anamnesi di infarto miocardico (MI) entro 6 mesi prima della randomizzazione, o insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (classe NYHA II–IV), aritmia clinicamente significativa, o cardiomiopatia di qualsiasi eziologia. I partecipanti con livelli di troponina superiori al limite superiore di normalità (ULN) allo screening (come definito dal produttore) dovrebbero effettuare una consulenza cardiologica prima dell’arruolamento per escludere MI.
- Storia di ILD/polmonite interstiziale (non infettiva) che ha richiesto steroidi, ILD/polmonite interstiziale attiva, o ILD/polmonite interstiziale sospetta che non può essere esclusa tramite imaging allo screening.

- Criteri polmonari:
    - Malattie intercorrenti polmonari specifiche clinicamente significative incluse, ma non limitate a, qualsiasi patologia polmonare sottostante (ad es., embolia polmonare entro 3 mesi dall’arruolamento nello studio, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO] grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.).
    - Qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio in cui sia documentato, o vi sia sospetto, di coinvolgimento polmonare al momento dello screening.
    - Pregressa pneumonectomia (completa).
- Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o pregressi che richiedono trattamento cronico con steroidi o altri immunosoppressori.
- Immunodeficienza primaria attiva / malattia(i) infettiva(e) attiva(e), includendo:
    - Tubercolosi (TB)
    - Infezione da HIV non ben controllata
    - Epatite B cronica o attiva, epatite C cronica o attiva; tuttavia, i partecipanti con epatite B cronica in terapia antivirale soppressiva possono essere arruolati se l’alanina aminotransferasi (ALT) è nella norma e la carica virale è controllata.
- Qualsiasi trattamento antitumorale concomitante senza un adeguato periodo di washout prima della prima dose dell’intervento di studio. È consentito l’uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad es., terapia ormonale sostitutiva [HRT]).

Trattamento sperimentale: 

Braccio A: T-DXd + Rilvegostomig
Braccio B: T-DXd + Pembrolizumab

Trattamento di controllo: 

Braccio C: Carboplatin + Paclitaxel + Pembrolizumab

Obiettivi primari dello studio: 

Sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dal BICR [Intervallo temporale: fino alla progressione o al decesso per qualsiasi causa (valutata fino a circa 45 mesi).] Definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla progressione secondo RECIST 1.1, come valutata dal Blinded Independent Central Review (BICR), oppure fino al decesso per qualsiasi causa.

Obiettivi secondari dello studio: 

- Sopravvivenza globale (OS) [Intervallo temporale: fino alla data del decesso per qualsiasi causa (valutata fino a circa 70 mesi).]
Definizione: tempo dalla randomizzazione fino alla data del decesso per qualsiasi causa.

- Sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dall’investigatore [Intervallo temporale: fino alla progressione o al decesso per qualsiasi causa (valutata fino a circa 70 mesi).]
Nota: la PFS valutata dall’investigatore ha gli stessi attributi dell’estimando della PFS valutata dal BICR, ad eccezione del fatto che la valutazione tumorale è effettuata dall’investigatore.

- Tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione o al decesso (PFS2) [Intervallo temporale: fino al primo tra l’evento di progressione (successivo alla progressione iniziale valutata dall’investigatore), dopo la prima terapia successiva, o il decesso (valutata fino a circa 70 mesi).]
Definizione: tempo dalla randomizzazione fino al primo tra l’evento di progressione (successivo alla progressione iniziale valutata dall’investigatore), dopo la prima terapia successiva, o il decesso.

- Tasso di risposta obiettiva (ORR), valutato da BICR e dall’investigatore [Intervallo temporale: fino alla progressione o all’inizio di una terapia antitumorale successiva (valutata fino a circa 45 mesi).]
Definizione (BICR): proporzione di partecipanti con risposta completa (CR) o risposta parziale (PR), come determinato e confermato dal BICR.
Nota: l’ORR valutato e confermato dall’investigatore ha gli stessi attributi dell’estimando dell’ORR valutato dal BICR, eccetto la valutazione tumorale effettuata dall’investigatore.

- Durata della risposta (DoR), valutata da BICR e dall’investigatore [Intervallo temporale: fino alla progressione o al decesso per qualsiasi causa (valutata fino a circa 45 mesi).]
Definizione (BICR): tempo dalla data della prima risposta documentata dei responder confermati fino alla data della progressione documentata secondo RECIST 1.1, o al decesso per qualsiasi causa.
Nota: la DoR valutata dall’investigatore ha gli stessi attributi dell’estimando della DoR valutata dal BICR, eccetto la valutazione tumorale effettuata dall’investigatore.

- Sicurezza e tollerabilità [Intervallo temporale: la sicurezza è valutata fino a 90 giorni (+7) dopo l’ultima dose (valutata fino a circa 70 mesi).]

- Valutazioni: EA/eventi avversi gravi (SAE), AESI, segni vitali, esami di laboratorio di sicurezza clinica, ECG e risultati ECHO/MUGA.

-  Farmacocinetica di T‑DXd, anticorpo totale anti‑HER2, DXd e rilvegostomig [Intervallo temporale: fino al periodo di follow‑up di sicurezza (valutata fino a circa 45 mesi).]
Misure: concentrazione sierica di T‑DXd, anticorpo totale anti‑HER2, DXd e rilvegostomig.

- Immunogenicità di T‑DXd e rilvegostomig [Intervallo temporale: fino al periodo di follow‑up di sicurezza (valutata fino a circa 45 mesi).]

- Misure: presenza di ADA per T‑DXd o rilvegostomig.
Tollerabilità riportata dai pazienti [Intervallo temporale: fino alla progressione valutata dal BICR (valutata fino a circa 45 mesi).]

- Esiti:
EA sintomatici: sintesi descrittiva della proporzione di partecipanti che riportano EA sintomatici durante il trattamento, valutati tramite item dell’EORTC Item Library e del FACT/GOG‑NTX‑4.
Fastidio complessivo da effetti collaterali: sintesi descrittiva della proporzione di partecipanti che riportano fastidio complessivo da effetti collaterali sul PGI‑TT durante il trattamento.

- PFS in base allo stato MMR per determinare l’utilità clinica di un test diagnostico MMR [Intervallo temporale: fino al completamento dello studio, valutata fino a circa 70 mesi.]
Definizione: tempo dalla randomizzazione fino alla progressione secondo i criteri RECIST 1.1, come valutata dal BICR, o al decesso per qualsiasi causa.

- OS in base allo stato MMR per determinare l’utilità clinica di un test diagnostico MMR [Intervallo temporale: fino al completamento dello studio, valutata fino a circa 70 mesi.]
Definizione: tempo dalla randomizzazione fino alla data del decesso per qualsiasi causa.

- PFS in base all’espressione di HER2 per determinare l’utilità clinica di un test diagnostico HER2 [Intervallo temporale: fino al completamento dello studio, valutata fino a circa 70 mesi.]
Definizione: tempo dalla randomizzazione fino alla progressione secondo i criteri RECIST 1.1, come valutata dal BICR, o al decesso per qualsiasi causa.

- OS in base all’espressione di HER2 per determinare l’utilità clinica di un test diagnostico HER2 [Intervallo temporale: fino al completamento dello studio, valutata fino a circa 70 mesi.]
Definizione: tempo dalla randomizzazione fino alla data del decesso per qualsiasi causa.

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2023-508056-19-00

Data di inserimento: 15.01.2026

Promotore

AstraZeneca

Principal Investigator ITALIA

Riferimento: Dr. Info non applicabile

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Email: na@na.it

Localita: na