DESTINY-Gastric04 - Studio di fase 3, multicentrico, in aperto, randomizzato, a due bracci, di trastuzumab deruxtecan in soggetti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea (GGE) HER2 positivo, metastatico e/o non resecabile che hanno manifestato una progressione durante o dopo un regime contenente trastuzumab.

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie dello stomaco, Tumori dell’esofago

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Seconda linea

Criteri di inclusione: 

1. Firmare e datare l’ICF per lo screening tissutale e l’ICF principale prima di iniziare qualsiasi procedura di
qualificazione specifica dello studio.
2. Soggetti adulti (in base alla normativa locale) e in grado di fornire il consenso informato per la partecipazione allo studio.
3. Adenocarcinoma gastrico e della GGE patologicamente documentato che è stato precedentemente trattato nel contesto metastatico (malattia non resecabile, localmente avanzata o metastatica).
4. Progressione durante o dopo la terapia di prima linea con trastuzumab o un regime contenente un biosimilare di trastuzumab approvato.
Nota: una precedente terapia adiuvante con un regime contenente trastuzumab può essere considerata come una linea di terapia se il soggetto ha avuto una progressione a, o entro, 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante.
5. Soggetto disposto a e in grado di fornire un campione tumorale adeguato per lo screening tissutale per la conferma dello stato di HER2 da parte del laboratorio centrale. Vedere la Sezione 8.1.2.
6. HER2-positivo confermato a livello centrale (IHC 3+ o IHC 2+ ed evidenza di amplificazione di HER2
mediante ISH [In Situ Hybridization {ibridazione in situ}]) come classificato dall’ASCO-CAP (American
Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists) su una biopsia tumorale ottenuta dopo
progressione durante o dopo un regime di prima linea contenente trastuzumab o un regime contenente un biosimilare di trastuzumab approvato.
7. Stato di validità dell’ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group (Gruppo cooperativo orientale di
oncologia)] di 0 o 1 sia allo screening che nei 3 giorni precedenti la randomizzazione.
8. Parametri di laboratorio adeguati, come evidenziato da tutte le seguenti conte ematiche entro 14 giorni dalla randomizzazione:
    - Adeguata funzionalità del midollo osseo
        - Conta piastrinica: ≥100.000 cellule/μl senza l’uso di trasfusioni di piastrine negli ultimi 7 giorni precedenti lo Screening
        - Emoglobina: ≥8,0 g/dl senza l’uso di trasfusioni di globuli rossi negli ultimi 7 giorni precedenti lo screening
        - Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥1.500/mm3 senza l’uso di fattori di crescita ematopoietici negli ultimi 7 giorni prima dello screening
    - Adeguata funzionalità renale
        - Creatinina sierica: Clearance della creatinina ≥30 ml/min, calcolata mediante l’equazione di Cockcroft-Gault (Appendice 10.3.1)
    - Adeguata funzionalità epatica
        - Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato transaminasi (AST): ≤3 x limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche; o ≤5 x ULN in presenza di metastasi epatiche
        - Bilirubina totale: ≤1,5 x ULN in assenza di metastasi epatiche o <3 x ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche al basale
Nota: il drenaggio biliare è consentito per l’ostruzione biliare
        - Albumina sierica: ≥2,5 g/dl
- Adeguata funzionalità di coagulazione del sangue
        - Rapporto normalizzato internazionale (INR)/tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): ≤1,5 × ULN.
9. Presenta un adeguato periodo di washout dal trattamento prima della randomizzazione/dell’arruolamento, definito come:
    - Intervento di chirurgia maggiore: ≥4 settimane
    - Radioterapia, inclusa radioterapia stereotassica palliativa al torace: ≥4 settimane (radioterapia stereotassica palliativa ad altre aree ≥2 settimane)
    - Terapia antitumorale (immunoterapia [terapia non basata su anticorpi]), retinoide: ≥3 settimane (≥2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale periodo sia più lungo, per agenti mirati a piccolo molecola come agenti a base di 5-fluorouracile, agenti folinati, paclitaxel con somministrazione settimanale; ≥6 settimane per nitrosurea o mitomicina C)
    - Terapia antitumorale basata su anticorpi: ≥4 settimane
    - Clorochina/idrossiclorochina: >14 giorni.
10. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50% nei 28 giorni precedenti la randomizzazione per ecocardiogramma o scansione con acquisizione a gate multipli
11. Guarito dagli effetti di qualsiasi precedente intervento chirurgico o radioterapia.
12. Gli uomini e le donne in età riproduttiva/fertile dovranno acconsentire all’uso di un metodo contraccettivo altamente efficace o evitare il rapporto sessuale durante lo studio e dopo il suo completamento, per almeno 7 mesi per i soggetti di sesso femminile e 4 mesi per i soggetti di sesso maschile dopo l’ultima dose di farmaco dello studio. I metodi contraccettivi ritenuti altamente efficaci sono descritti in dettaglio nella Sezione 10.3.4. Per Ram + PTX, i centri devono seguire l’etichetta locale o le linee guida istituzionali.
13. I soggetti di sesso maschile non dovranno congelare né donare sperma a partire dallo screening, per tutta la durata del periodo dello studio e per almeno 4 mesi dopo l’ultima somministrazione di farmaco dello studio. Prima della randomizzazione/dell’arruolamento in questo studio dovrà essere considerata l’eventuale conservazione dello sperma. Per Ram + PTX, i centri devono seguire l’etichetta locale o le linee guida istituzionali.
14. I soggetti di sesso femminile non dovranno donare ovuli, né recuperarli per uso proprio, a partire dallo screening e per tutto il Periodo di trattamento dello studio, nonché per almeno 7 mesi dopo la somministrazione della dose finale del farmaco dello studio. Per Ram + PTX, i centri devono seguire l’etichetta locale o le linee guida istituzionali.
15. Il soggetto intende ed è in grado di rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, le analisi di laboratorio, altre procedure dello studio e le restrizioni previste dallo studio.

Criteri di esclusione: 

Saranno esclusi dallo studio i soggetti che soddisfano uno o più dei seguenti criteri:
1. Uso di terapia antitumorale dopo un trattamento contenente trastuzumab
2. Anamnesi medica di infarto del miocardio (IM) entro 6 mesi prima della randomizzazione/dell’arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classe da II a IV della New York Heart Association). I soggetti con i livelli di troponina sopra l’ULN allo screening (come definito dal produttore), e senza alcun sintomo correlato all’IM, devono effettuare un consulto cardiologico prima dell’arruolamento per escludere l’IM.
3. Presenta un prolungamento dell’intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) a >470 msec (soggetti di sesso femminile) o >450 msec (soggetti di sesso maschile) in base alla media dell’ECG a 12 derivazioni in triplicato allo Screening.
4. Presenta un’effusione pleurica, ascite, o effusione pericardica che richiede drenaggio, shunt peritoneale, o terapia di reinfusione per l’ascite libera circolante e concentrata (Cell-free and Concentrated Ascites Reinfusion Therapy, CART). Il drenaggio e la CART devono avvenire almeno 2 settimane prima dello screening.
5. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease [ILD]/polmonite) (non infettiva) che abbia richiesto un trattamento con steroidi, ILD/polmonite in atto o sospetto di ILD/polmonite non escludibile dagli esami di diagnostica per immagini eseguiti allo Screening.
6. Malattie polmonari intercorrenti clinicamente significative, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, qualsiasi malattia polmonare sottostante (ad esempio, embolia polmonare entro 3 mesi dalla randomizzazione allo studio, asma grave, malattia polmonare ostruttiva cronica grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.).
7. Qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio (ad es., artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi, ecc.) in cui vi sia un coinvolgimento polmonare documentato (o sospetto) al momento dello Screening. I dettagli completi del disturbo devono essere registrati nella cartella clinica elettronica per i pazienti che sono inclusi nello studio.
8. Pneumonectomia precedente.
9. Compressione del midollo spinale o metastasi a carico del sistema nervoso centrale clinicamente attive, definite come non trattate e sintomatiche o che richiedano terapia con corticosteroidi o anticonvulsivanti per il controllo dei sintomi associati.
    a. I soggetti con metastasi cerebrali clinicamente inattive possono essere inclusi nello studio.
    b. I soggetti con metastasi cerebrali che sono state trattate e non sono più sintomatiche e i soggetti che non richiedono il trattamento con corticosteroidi o anticonvulsivanti possono essere inclusi nello studio se si sono ripresi dagli effetti tossici acuti della radioterapia. Dovrà essere trascorso un minimo di 2 settimane tra la fine della radioterapia panencefalica (WBRT) e la randomizzazione/l’arruolamento allo studio.
10. Presenta tumori maligni primari multipli entro 3 anni, eccetto tumore della pelle non-melanoma sottoposto a resezione adeguata, malattia in situ trattata in modo curativo, altri tumori solidi trattati in modo curativo.
11. Anamnesi di gravi reazioni da ipersensibilità a T-DXd o agli ingredienti inattivi presenti in T-DXd.
12. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali o a qualsiasi componente utilizzato nella preparazione del prodotto farmaceutico ramucirumab
13. Allergia o ipersensibilità nota a paclitaxel o a qualsiasi componente utilizzato nella preparazione di paclitaxel o altra controindicazione alla terapia con taxani come neuropatia periferica, Grado 2.
14. Attuale infezione non controllata che richiede antibiotici, antivirali o antimicotici o febbre inspiegabile >38,0 °C durante le visite di screening o il primo giorno programmato di somministrazione (a discrezione dello sperimentatore, possono essere arruolati soggetti con febbre tumorale), che a giudizio dello sperimentatore potrebbe compromettere la partecipazione del soggetto allo studio o influenzare l’esito dello studio.
15. Abuso di sostanze o qualsiasi altra condizione medica quali cardiopatia o malattie polmonari clinicamente significative o condizioni psicologiche, che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbero interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o alla valutazione dei risultati dello studio clinico.
16. Fattori sociali, familiari o geografici che potrebbero interferire con la partecipazione allo studio o con il follow-up.
17. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV) o infezione attiva da epatite B o C. I soggetti positivi per l’anticorpo del virus dell’epatite C (Hepatitis C Virus, HCV) saranno idonei solo se la reazione a catena della polimerasi sarà negativa per l’RNA dell’HCV. I soggetti dovranno essere sottoposti al test dell’HIV prima della randomizzazione/dell’arruolamento se richiesto dalla normativa locale o dal comitato di revisione istituzionale (Institutional Review Board, IRB)/Comitato etico indipendente (CEI).
18. Tossicità non risolte dalla precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall’alopecia) non ancora risolte a un grado ≤1 o al basale. I soggetti con tossicità croniche di Grado 2 potrebbero essere eleggibili, a discrezione dello sperimentatore, previa consultazione con il responsabile del monitoraggio medico o suo incaricato (per es., neuropatia di grado 2 indotta da chemioterapia).
19. Precedente trattamento con un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) costituito da un derivato di exatecan che è un inibitore della topoisomerasi I.
20. In gravidanza, allattamento o intenzione di rimanere incinta.
21. Soggetti che, a giudizio dello sperimentatore, presentano sintomi o segni suggestivi di deterioramento clinicamente inaccettabile della malattia primaria al momento dello screening o altrimenti considerati inappropriati per lo studio dallo sperimentatore.
22. Disturbo gastrointestinale clinicamente significativo (ad es., compresi disturbi epatici, sanguinamento, infiammazione, occlusione, ileo, diarrea di Grado >1, ittero, paralisi intestinale, sindrome da malassorbimento, colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale od ostruzione intestinale parziale)
 econdo il parere dello sperimentatore.

Numero di pazienti previsti: 

490 in tutto il mondo

Schema di trattamento: 

T-DXd 6,4 mg/Kg
Giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni (Q3S)

Ramucirumab 8 mg/Kg
Giorni 1 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni
             +
Paclitaxel 80 mg/m²
Giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni

Trattamento sperimentale: 

T-DXd

Trattamento di controllo: 

Ramucirumab + Paclitaxel

Obiettivi primari dello studio: 

Confrontare l’OS in soggetti affetti da CG e della GGE HER2-positivo (definito come IHC 3+ o IHC 2+/ISH+) trattati con T-DXd rispetto a Ram + PTX.

Obiettivi secondari dello studio: 

- Confrontare la PFS in soggetti con CG e adenocarcinoma della GGE HER2-positivo trattati con T-DXd o Ram + PTX.
- Valutare ulteriormente l’efficacia clinica di T-DXd e Ram + PTX mediante ORR, in base alla valutazione dello sperimentatore
- Valutare ulteriormente l’efficacia clinica di T-DXd e Ram + PTX mediante DoR
- Valutare ulteriormente l’efficacia clinica di T-DXd e Ram + PTX mediante DCR
- Valutare la sicurezza di T-DXd alla dose di 6,4 mg/kg.
- Valutare la PK di T-DXd
- Valutare l’immunogenicità di T-DXd

Data di inizio dell'arruolamento: 12.05.2021

Periodo previsto di arruolamento: 36 mesi

Data di fine dell'arruolamento: 31.05.2024

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2020-004559-34

Data di inserimento: 10.05.2022

Data di aggiornamento: 18.11.2022

Promotore

Daiichi Sankyo, Inc.

CRO

Syneos Health

Principal Investigator ITALIA

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

Riferimento: Dr.ssa Maria Di Bartolomeo

Telefono: 0223903066

Email: maria.dibartolomeo@istitutotumori.mi.it

Localita: Milano