ERASE-CRC - Utilizzo del DNA tumorale circolante per intensificare il trattamento post-operatorio dei pazienti con tumore del colon resecato in stadio III o in stadio II ad alto rischio con folfoxiri adiuvante e/o trifluridina/tipiracile postadiuvante

Studio Clinico

Patologia: Tumori del colon retto

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Adiuvante/neoadiuvante

Criteri di inclusione: 

Parte 1, fase adiuvante
- Consenso informato scritto alle procedure dello studio;
- Età compresa fra 18 e 70 anni con ECOG-PS≤1 o fra 71 e 75 anni con ECOG-PS=0;
- Diagnosi istologica di adenocarcinoma del colon, compreso il retto intraperitoneale, in stadio III o II ad alto rischio. Lo stadio II ad alto rischio corrisponde a tumori con almeno un fattore di rischio maggiore (pT4, meno di 12 linfonodi asportati, esordio con perforazione) o due o più fattori di rischio minori (G3/4, esordio con occlusione, invasione vascolare/linfatica/perineurale, elevato
CEA pre-operatorio);
- Chirurgia curativa effettuata non meno di 4 settimane e non più di 12 settimane dalla data di randomizzazione (in attesa dei risultati del ctDNA, sono permessi fino a un massimo di due cicli di FOLFOX/CAPOX per potere iniziare la terapia adiuvante
entro 8-10 settimane dalla chirurgia);
- TC torace-addome con mdc (o RM dell’addome e TC torace diretta se il mdc della TC è controindicato) effettuata dopo la chirurgia e prima della data di randomizzazione negativa per localizzazione di malattia a distanza;
- Disponibilità di tessuto tumorale fissato in formalina e conservato in paraffina (FFPE) prelevato dal campione chirurgico e un campione di sangue per l’analisi del ct-DNA entro 28 giorni precedenti la randomizzazione;
- ct-DNA post-operatorio positivo (analisi centralizzata);
- Adeguata funzione ematologica: neutrofili ≥1.5 x 109/L, Platelets ≥100 x 109/L, Hgb ≥ 9 g/dl;
- Adeguata funzione epatica: bilirubina totale <1.5 volte il limite superiore del valore normale (UNL), AST (SGOT) e/o ALT (SGPT) <2.5 volte l’UNL fosfatasi alcalina <2.5 volte l’UNL;
- Clearance della creatinina ≥50 mL/min o creatinina sierica <1.5 volte l’UNL;
- Disponibilità di tessuto tumorale fissato in formalina e conservato in paraffina (FFPE) prelevato dal campione chirurgico per analisi traslazionali (solo per pazienti randomizzati);
- Le donne fertili devono avere test di gravidanza su campione ematico negativo eseguito alla visita basale. Per questo studio si intendono fertili tutte le donne dopo la pubertà, eccetto quelle in menopausa da almeno 12 mesi, quelle chirurgicamente
sterili o sessualmente inattive. Un alto livello di ormone follicolo stimolante (FSH) può essere usato per confermare uno stato post-menopausa in donne che non usano contraccettivi ormonali o terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12
mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente;
- I soggetti e i loro partner devono essere disposti ad evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento; I soggetti maschi con partner di sesso femminile in età fertile e soggetti femminili in età fertile devono pertanto
essere disposti a utilizzare una contraccezione adeguata approvata dallo sperimentatore (misure contraccettive di barriera o contraccettivo orale);
- Volontà e capacità di aderire il protocollo.

Parte 2, fase post-adiuvante
- Consenso informato scritto alle procedure dello studio;
- Età ≥18 anni;
- Diagnosi istologica di adenocarcinoma del colon, compreso il retto intraperitoneale, in stadio III o II ad alto rischio. Lo stadio II ad alto rischio corrisponde a tumori con almeno un fattore di rischio maggiore (pT4, meno di 12 linfonodi asportati, esordio con perforazione) o due o più fattori di rischio minori (G3/4, esordio con occlusione, invasione vascolare/linfatica/perineurale, elevato
CEA pre-operatorio);
- Pregressa chemioterapia adiuvante con regimi contenenti fluoropirimidine e oxaliplatino per almeno 3 mesi (6 cicli di terapia a base 5-FU e oxaliplatino o 4 cicli di terapia a base di capecitabina e oxaliplatino) e non più di 6 mesi (12 cicli di terapia a base 5-FU e oxaliplatino o 8 cicli di terapia a base di capecitabina e oxaliplatino)
- TC torace-addome con mdc (o RM dell’addome e TC torace diretta se il mdc della TC è controindicato) effettuata entro 4 settimane dalla fine della chemioterapia adiuvante e 28 giorni antecedenti la data di randomizzazione, negativa per
localizzazione di malattia a distanza;
- Disponibilità di tessuto tumorale fissato in formalina e conservato in paraffina (FFPE) prelevato dal campione chirurgico e un campione di sangue per l’analisi del ctDNA entro 28 giorni precedenti la randomizzazione (solo per i pazienti trattati nella pratica clinica e non nella Parte 1 dello studio);
- ct-DNA post-adiuvante positivo (analisi centralizzata);
- ECOG PS ≤ 1
- Adeguata funzione ematologica: neutrofili >1.5 x 109/L, piastrine >100 x 109/L, emoglobina >9 g/dl;
- Adeguata funzione epatica: bilirubina totale <1.5 volte il limite superiore del valore normale (UNL), AST (SGOT) e/o ALT (SGPT) <2.5 volte l’UNL fosfatasi alcalina <2.5 volte l’UNL;
- Clearance della creatinina ≥50 mL/min o creatinina sierica <1.5 volte l’UNL;
- Disponibilità di tessuto tumorale fissato in formalina e conservato in paraffina (FFPE) prelevato dal campione chirurgico per analisi traslazionali (solo per i pazienti trattati nella pratica clinica e non nella Parte 1 dello studio);
- Le donne fertili devono avere test di gravidanza su campione ematico negativo eseguito alla visita basale. Per questo studio si intendono fertili tutte le donne dopo la pubertà, eccetto quelle in menopausa da almeno 12 mesi, quelle chirurgicamente
sterili o sessualmente inattive. Un alto livello di ormone follicolo stimolante (FSH) può essere usato per confermare uno stato post-menopausa in donne che non usano contraccettivi ormonali o terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente;
- I soggetti e i loro partner devono essere disposti ad evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento;
- I soggetti maschi con partner di sesso femminile in età fertile e soggetti femminili in età fertile devono pertanto essere disposti a utilizzare una contraccezione adeguata approvata dallo sperimentatore (misure contraccettive di barriera o
contraccettivo orale);
- Volontà e capacità di aderire il protocollo.

Criteri di esclusione: 

Parti 1 e 2
I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non sono elegibili per lo studio:
- Evidenza di localizzazione di malattia metastatica (diagnosi radiologica o istologica);
- Evidenza di residuo di malattia microscopica o macroscopica (resezioni R1 o R2) dopo chirurgia;
- Carcinomi sincroni o diagnosticati entro i 5 anni precedenti, con l’eccezione dei basaliomi e dei carcinomi cutanei squamosi localizzati, oppure dei carcinomi cervicali in situ;
- Per la sola Parte 1: pazienti con deficit completo dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPYD) (seguenti polimorfismi in omozigosi della DPYD: c1679GG, c1905+1AA, c2846TT);
- Anamnesi o evidenza all'esame obiettivo di metastasi nel SNC se non adeguatamente trattate;
- Segni clinici di denutrizione;
- Infezioni attive non controllate o altre patologie concomitanti clinicamente rilevanti che controindichino la somministrazione di chemioterapia;
- Diatesi emorragica o coagulopatia non controllata;
- Malattie cardiovascolari clinicamente significative (in atto), per esempio: eventi cerebrovascolari (≤6 mesi), attacco ischemico transitorio, infarto del miocardio (≤6 mesi), angina severa/instabile, innesto di bypass di arterie coronorie o
periferiche, scompenso cardiaco grado New York Heart Association (NYHA) > II, gravi aritmie che necessitano di terapia medica;
- Malattia vascolare significativa (ad esempio: aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa) entro 6 mesi dall'arruolamento nello studio;
- Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore, sindrome da malassorbimento o incapacità di assumere farmaci per via orale;
- Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro i 30 giorni precedenti all'arruolamento o 2 emivite di un eventuale farmaco sperimentale (a seconda di quale sia il periodo più lungo);
- Nota precedente severa ipersensibilità ad un prodotto in sperimentazione o a qualsiasi componente nella sua formulazione;
- Qualsiasi farmaco concomitante controindicato per l'uso con i farmaci dello studio in base alle informazioni sul prodotto delle società farmaceutiche;
- Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile con un test positivo di gravidanza o che non hanno effettuato un test di gravidanza alla visita basale.
Donne in post-menopausa devono essere amenorroiche per almeno 12 mesi per essere considerate non fertili. Uomini e donne (in età fertile) sessualmente attivi che rifiutano di utilizzare metodi contraccettivi (metodi di barriera o contraccettivi orali) durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l’ultima dose.

Schema di trattamento: 

I pazienti eleggibili per la parte 1 saranno randomizzati a ricevere:

Braccio A: mFOLFOX6 o CAPOX (a scelta dell’investigatore)
mFOLFOX6:
- Oxaliplatino 85 mg/mq ev in 2 ore, giorno 1 in doppia via con
- L-Leucovorin 200 mg/mq ev in 2 ore, giorno 1 seguito da
- 5-fluorouracile 400 mg/mq ev bolo, giorno 1 seguito da
- 5-fluoruracile 2400 mg/mq ev in infusione continua per 48 ore, partendo dal giorno 1;
da ripertersi ogni 2 settimane per un massimo di 12 cicli. La prosecuzione di 5-FU/LLeucovorin fino a 12 cicli totali è raccomandata anche se l’oxaliplatino viene interrotto a causa di eventi avversi, rifiuto del paziente o scelta dell’investigatore.

XELOX:
- Oxaliplatino 85 mg/mq ev in 2 ore, giorno 1;
- Capecitabina 1000 mg/mq bid per os dal giorno 1 al giorno 14 da ripetersi ogni 3 settimane fino a 8 cicli totali. La prosecuzione della capecitabina fino a 8 cicli è raccomandata anche se l’oxaliplatino è interrotto a causa di eventi avversi, rifiuto del paziente o scelta dell’investigatore.

Braccio B: FOLFOXIRI
- Irinotecano 165 mg/mq ev in 60 minuti, giorno 1, seguito da
- Oxaliplatino 85 mg/mq ev in 2 ore, giorno 1 in doppia via con
- L-Leucovorin 200 mg/mq ev in 2 ore, giorno 1 seguito da
- 5-fluoruracile 3200 mg/mq ev in infusione continua per 48 ore, partendo dal giorno 1;
da ripertersi ogni 2 settimane per un massimo di 12 cicli. La prosecuzione di 5-FU/LLeucovorin fino a 12 cicli totali è raccomandata anche se l’oxaliplatino e/o l’irinotecano sono interrotti a causa di eventi avversi, rifiuto del paziente o scelta
dell’investigatore.

In attesa del risultato dell’analisidel ct-DNA, sono permessi fino a un massimo di 2 cicli di FOLFOX/CAPOX per poter iniziare il trattamento adiuvante entro 8-10 settimane dalla chirurgia. La durata totale del trattamento chemioterapico adiuvante resta di 6 mesi.

I pazienti eleggibili per la parte 2 saranno randomizzati a ricevere:
Braccio A: osservazione
Braccio B: FTD/TPI:
- FTD/TPI: 35 mg/mq/bid per os giorni 1-5 e giorni 8-12 da ripertersi ogni 4 settimane fino a 6 cicli.

Trattamento sperimentale: 

FOLFOXIRI
FTD/TPI

Trattamento di controllo: 

mFOLFOX6 o CAPOX (a scelta dell’investigatore)

Obiettivi primari dello studio: 

• Parte 1:
Valutare il tasso di clearance del ct-DNA alla fine del trattamento adiuvante con FOLFOXIRI versus FOLFOX/CAPOX nei pazienti con CRC in stadio III o II ad alto rischio con ct-DNA positivo dopo chirurgia sul primitivo.
• Parte 2:
Valutare il tasso di clearance del ct-DNA alla fine del trattamento post-adiuvante con 6 cicli di FTD/TPI rispetto alla sola osservazione nei pazienti con CRC in stadio III o II ad alto rischio con ct-DNA positivo dopo una terapia adiuvante a base di
fluoropirimidine e oxaliplatino.

Obiettivi secondari dello studio: 

• Parte 1:
- Valutare il profilo di tossicità
- Durata della sopravvivenza libera da malattia
- Durata della sopravvivenza globale (OS)
- Impatto prognostico del rilevamento del ct-DNA post-chirurgia
- Impatto prognostico della clearance del ct-DNA alla fine del trattamento adiuvante
- Cleareance del ct-DNA durante il trattamento adiuvante come un marcatore surrogato di efficacia della terapia adiuvante, quindi come un potenziale endpoint per futuri trial clinici
- Valutare la qualità della vita misurata dai questionari PROs (Patient Reported
- Outcomes: EORTC QLQ-C30 EORTC QLQ-CR29 e EuroQol EQ-5D)

• Parte 2:
- Valutare il profilo di tossicità
- Durata della DFS
- Durata della sopravvivenza globale (OS)
- Impatto prognostico del rilavamento del ct-DNA post-adiuvante
- Impatto prognostico della clearance del ct-DNA alla fine della chemioterapia adiuvante
- Clearance del ct-DNA alla fine del trattamento post-adiuvante come un marcatore surrogato di efficacia della terapia post-adiuvante
- Valutare la qualità della vita misurata dai questionari PROs (Patient Reported
- Outcomes: EORTC QLQ-C30 EORTC QLQ-CR29 e EuroQol EQ-5D).

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2021-002169-16

Data di inserimento: 13.04.2023

Promotore

Fondazione GONO

Principal Investigator ITALIA

Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
Oncologia Medica 2 Universitaria
Dipartimento di Ricerca Traslazionale e Nuove Tecnologie
Università di Pisa

Riferimento: Dr. Roberto Moretto

Telefono: 050992192

Email: robertomoretto8468@gmail.com

Localita: Pisa