FIL_A-BEGEV - Studio di fase I / II b (controllato randomizzato) su Atezolizumab in combinazione con BEGEV come primo salvataggio in pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario candidati al trapianto autologo di cellule staminali.

Studio Clinico

Patologia: Linfomi

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: 1, II

Linee di trattamento: Seconda linea

Criteri di inclusione: 

- 18-60 anni (il limite superiore è valido solo per la fase I).
- Diagnosi confermata istologicamente di cHL:
    1) alla prima ricaduta di malattia o refrattario a un trattamento di prima linea che includa:
      - ABVD o regimi terapeutici simili
      - BEACOPP o regimi terapeutici simili
      - BV-AVD
      - ABVD o regimi terapeutici simili (2 cicli) intensificati con BEACOPP o regimi terapeutici simili a causa della persistenza della malattia alla tomografia a emissione di positroni (PET) intermedia.
    2) con persistenza di malattia documentata alla PET intermedia (DS 4-5) eseguita dopo 2 cicli di ABVD o regimi terapeutici simili.
- Ammessa solo una precedente linea di terapia per il linfoma di Hodgkin (HL).
- Paziente potenzialmente eleggibile ad ASCT.
- Performance status (PS) ≤ 2 secondo la scala dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
- Adeguata funzionalità ematologica al momento della firma del consenso informato, a meno che le anomalie non siano dovute ad un coinvolgimento del midollo osseo da parte di un linfoma, definita come segue:
    • neutrofili ≥ 1.500/mmc E
    • piastrine ≥ 75.000/mmc E
    • emoglobina ≥ 8,0 g/dL indipendentemente da trasfusioni
- Capacità e volontà di aderire alla schedula di visite programmate dallo studio e alle procedure specifiche previste dal protocollo.
- Paziente conforme a una contraccezione efficace senza interruzione, in accordo al giudizio clinico, a partire da 28 giorni prima dell'inizio del trattamento fino ad almeno 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento, e che accetti di non donare sperma/ovuli durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento.

Criteri di esclusione: 

- Più di una precedente linea di terapia sistemica per HL.
- Anamnesi di malattia autoimmune: lupus eritematoso sistemico, malattia autoimmune della tiroide (tiroidite di Hashimoto, morbo di Basedow), sindrome di Sjögren, glomerulonefrite, sclerosi multipla, artrite reumatoide, vasculite, fibrosi polmonare idiopatica (inclusa bronchiolite obliterante organizzata) e malattia infiammatoria intestinale (malattia di Crohn, colite ulcerosa).
- Precedenti eventi di tossicità cutanea (es. sindrome di Steven-Johnson, reazioni cutanee gravi.
- Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o precedente trapianto di organi solidi.
- Storia di tubercolosi attiva.
- Storia di malattia leptomeningea.
- Trattamento con intento terapeutico con antibiotici orali o IV nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio.
- Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma.
- Chirurgia maggiore (esclusa qualsiasi biopsia dei linfonodi) nei 28 giorni prima della firma del consenso informato.
- Sieropositività per l'HBV o evidenza di infezione attiva. Le seguenti categorie possono essere considerate eleggibili per lo studio:
    • HBsAg positivo con HBV DNA non rilevabile (portatori inattivi)
    • HBsAg negativo, HBsAb positivo e HBcAb negativo (pazienti vaccinati)
    • HBsAg negativo ma HBcAb positivo da un'infezione precedente, a condizione che vengano sottoposti a profilassi antivirale.
- Sieropositività per l'HCV. I pazienti con presenza di anticorpi HCV sono eleggibili solo se negativi per HCV-RNA in PCR.
- Sieropositività per l'HIV.
- Infezioni batteriche, virali, fungine, micobatteriche, parassitarie o di altro tipo conosciute e attive (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda un trattamento con antibiotici per via endovenosa o un'ospedalizzazione (relativa al completamento del ciclo di antibiotici, tranne se per febbre tumorale) entro 2 settimane dall'inizio del Ciclo 1.
- Aspettativa di vita inferiore a 6 mesi.
- Anamnesi precedente di tumori maligni, diversi da HL, a meno che il paziente sia in remissione da almeno 5 anni (eccezioni: carcinoma della cute localizzato non-melanoma e carcinoma in situ della cervice).
- Presenza di una qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio: enzimi epatici (AST/SGOT e/o ALT/SGPT) > 3 volte il limite superiore di norma (tranne in caso di coinvolgimento del fegato da parte del linfoma); bilirubina totale > 1,5 mg/dl (tranne per i pazienti con malattia di Gilbert nota o compressione dell'albero biliare da masse di linfoma); clearance della creatinina < 30 mL/min.
- Patologie cardiovascolari significative (quali malattie cardiache di classe II o superiore secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento di studio, aritmia instabile o angina instabile.
- Storia di gravi reazioni allergiche anafilattiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine di fusione
- Ipersensibilità nota a prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a un qualsiasi componente presente nella formulazione di atezolizumab
- Gravidanza o allattamento, o non accettazione all’adozione di una adeguata contraccezione (è richiesto un test di gravidanza negativo nei 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio).
- Qualsiasi condizione medica grave, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al paziente di firmare il consenso informato o che potrebbe mettere il paziente a rischio inaccettabile se partecipasse allo studio.

Eccezioni ai criteri di esclusione
- Pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune-correlato in trattamento con ormone tiroideo sostitutivo possono essere ammessi.
- Pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che sono in trattamento con insulina possono essere ammessi.
- Pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex chronicus o vitiligine con manifestazioni solo dermatologiche (i pazienti, ad esempio, con artrite psoriasica, sono esclusi) sono ammissibili per lo studio a condizione che tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte:
    • L'eruzione deve coprire < 10% della superficie corporea
    • La malattia sia ben controllata al basale e richieda solo corticosteroidi topici a bassa potenza
    • Assenza di esacerbazione acuta della condizione di base che richieda psoralene più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali ricevuti nei 12 mesi precedenti all’entrata in studio
- Pazienti che ricevono antibiotici a scopo profilattico (ad esempio per prevenire un'infezione del tratto urinario o un'esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD)) sono ammissibili per lo studio.

Trattamento sperimentale: 

Fase I:
Atezolizumab in combinazione con il regime BEGEV ogni 3 settimane per 4 cicli.

Fase IIb:
I pazienti del braccio B riceveranno BEGEV in combinazione con Atezolizumab e successivo trapianto se in CR dopo induzione e un consolidamento con 1200 mg di Atezolizumab ogni 4 settimane per un totale di 6 dosi.

Trattamento di controllo: 

Fase IIb:
I pazienti del braccio A riceveranno un trattamento con BEGEV seguito da ASCT se in CR dopo induzione.

Obiettivi primari dello studio: 

Fase I:
1) determinare la dose massima tollerata (MTD) dell'atezolizumab in combinazione con BEGEV, stabilita nel primo ciclo di terapia, al fine di determinare la dose raccomandata di fase II (RP2D).

Fase IIb:
1) valutazione del tasso di risposte complete (CRR) prima del trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) utilizzando i criteri di risposta della Classificazione di Lugano 2014 e i criteri LYmphoma Response to Immunomodulatory Therapy Criteria (LYRIC) 2016 eseguita da un comitato di revisione radiologica indipendente (IRRC).

Obiettivi secondari dello studio: 

Fase IIb:
1) valutare il tasso di risposta globale (ORR) e i tassi di risposta parziale (PR), malattia stabile (SD) e progressione di malattia (PD).
2) valutare il tasso di PR convertite in CR dal trattamento di consolidamento con atezolizumab nel braccio sperimentale.
3) valutare la mobilizzazione delle cellule staminali del sangue periferico nei pazienti che ricevono atezolizumab combinato con il programma BEGEV.
4) valutare l’attecchimento nei pazienti che hanno ricevuto l’ASCT dopo trattamento di salvataggio con atezolizumab in combinazione con BEGEV.
5) valutare la durata della risposta (DoR).
6) valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) in tutti i pazienti e nei pazienti che raggiungono una CR; entrambi i parametri verranno misurati anche durante il follow-up a lungo termine per avere una valutazione più precisa della prognosi dei pazienti.
7) valutare la sicurezza e la tollerabilità di un primo trattamento di salvataggio con la combinazione di atezolizumab endovena (IV) e BEGEV in pazienti affetti da cHL recidivato o refrattario.
8) Valutare la correlazione dei parametri quantitativi della PET al basale con altri parametri clinici, la risposta al trattamento e l'esito.

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2020-002927-13

Data di inserimento: 02.04.2025

Promotore

Fondazione Italiana Linfomi - ETS (FIL ETS)

Principal Investigator ITALIA

Istituto Clinico Humanitas - Rozzano

Riferimento: Prof. Armando Santoro

Telefono: 0282244080

Email: armando.santoro@cancercenter.humanitas.it

Localita: Rozzano (MI)