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FoRT 05- BEAT - Studio randomizzato di fase II di confronto tra atezolizumab versus atezolizumab più bevacizumab come trattamento di prima linea in pazienti con sovraespressione di PD-L1 con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (ver. 2.0_15.12.2020).

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie del polmone

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: II Randomizzato

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

Un paziente sarà considerato eleggibile nello studio se saranno rispettati tutti i seguenti criteri di inclusione:
1) Diagnosi istologica confermata di NSCLC non squamoso di stadio IV senza evidenza di mutazioni attivanti EGFR o riarrangiamenti di ALK o ROS1.
2) Disponibilità di campione di tessuto tumorale.
3) Evidenza di elevata espressione di PD-L1 rilevata con immunoistochimica (≥50% con 22C3 o SP263 o TC/IC 3 scoring con SP 142).
4) Nessun precedente trattamento chemioterapico.
I pazienti che hanno ricevuto, precedente chemioterapia neoadiuvante, adiuvante, radioterapia o chemioradioterapia con intento curativo per la malattia non metastatica, deve aver avuto un intervallo libero da trattamento di almeno 6 mesi dalla randomizzazione dall'ultima dose di chemioterapia e / o radioterapia.
5) Performance status 0-1 (ECOG)
6) Aspettativa di vita > 3 mesi
7) Età ≥18 anni.
8) Malattia misurabile in accordo ai criteri RECIST versione 1.1
9) Adeguata funzionalità ematologica e d’organo adeguata, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 28 giorni prima della randomizzazione
    - ANC ≥ 1500 cell/ μL in assenza di supporto del fattore stimolante la colonia di granulociti 
    - Conta piastrinica ≥ 100,000/μL senza trasfusione
    - Emoglobina ≥ 9.0 g/dL
I pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio:
    - AST, ALT, e fosfatasi alcalina ≤ 2.5 × ULN, con le seguenti eccezioni:
          i. Pazienti con documentate metastasi epatiche: AST e/o ALT ≤ 5 × ULN
          ii. Pazienti con documentate metastasi epatiche e osee: fosfatasi alcalina ≤ 5 × ULN.
    - Bilirubina sierica ≤ 1.25 × ULN
    - Pazienti con accertata sindrome di Gilbert che hanno livelli di bilirubina sierica ≤ 3 mg/dL possono essere arruolati
    - Clearance della creatinina (CRCL) ≥ 45 mL/min o CRCL calcolata deve essere ≥ 60 mL/min
10) Aderenza del paziente alle procedure di studio.
11) Consenso informato scritto.

Criteri di esclusione: 

Un soggetto è escluso dallo studio se presenta almeno uno dei seguenti criteri:
1. Tessuto tumorale non disponibile.
2. Espressione di PD-L1 TPS < 50 % o sconosciuta o non valutabile
3. Pazienti positive alle mutazioni EGFR o riarrangiamenti di ALK or ROS1.
4. Pazienti con istologia squamosa o che abbiano controindicazioni specifiche verso il bevacizumab.
5. Precedente chemioterapia. La chemioterapia adiuvante o neoadiuvante è considerate una linea di terapia se completata meno di 6 mesi prima dell’evidenza di recidiva della malattia.
6. Concomitante radioterapia o chemioterapia.
7. Precedente terapia con qualsiasi inibitore di checkpoint.
8. Donne in gravidanza o in allattamento o che intendano programmare una gravidanza durante lo studio.
9. Metastasi cerebrali sintomatiche; le metastasi cerebrali stabili e asintomatiche sono accettate.
10. Compressione del midollo spinale non trattata in modo definitivo con chirurgia e / o radioterapia o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per un periodo superiore a 2 settimane prima della randomizzazione.
11. Meningite neoplastica.
12. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedano procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). I pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX) sono ammessi.
13. Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (> 1,5 mmol / L di calcio ionizzato o Ca> 12 mg / dL o calcio sierico corretto> ULN). I pazienti che ricevono denosumab prima della randomizzazione devono essere disposti e idonei a ricevere un bifosfonato durante lo studio.
14. Tumori maligni diversi da NSCLC nei 5 anni precedenti alla randomizzazione, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. OS previsto a 5 anni> 90%) trattati con esito curativo (come carcinoma della cervice in situ, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo).
15. Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine di fusione.
16. Ipersensibilità nota o allergia ai biofarmaceutici prodotti in cellule di ovaio di criceto cinese o qualsiasi componente della formulazione di Atezolizumab.
17. Storia di malattie autoimmuni, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, artrite psoriasica, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome antifosfolipidica, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite.
Sono eleggibili anche pazienti con: 1) storia di ipotiroidismo autoimmune che richiede una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide, 2) diabete mellito di tipo I stabilizzato in regime insulinico e 3) eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con interessamento di meno del 10% della superficie corporea, ben controllati al basale e che richiedono solo steroidi topici a bassa potenza.
18. Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva evidenziata durante lo screening dalla TC del torace. E’ eleggibile il paziente che presenti storia di polmonite e fibrosi da radioterapia. La storia della polmonite da radiazioni nel campo di radiazione (fibrosi) è permessa.
19. Positività al test dell’HIV.
20. Pazienti con epatite B attiva (cronica o acuta; definita come positività all’antigene di superficie del virus B (HBsAg) esaminata allo screening) o con epatite C.
Sono eleggibili i pazienti con pregressa o infezione risolta da virus dell'epatite B (HBV) (definite da presenza di anticorpi anti [HBc Ab] e dall’assenza di HBsAg).HBV-DNA deve essere ottenuto in questi pazienti prima della randomizzazione. I pazienti che risultino positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono eleggibili solo se la PCR è negativa per HCV RNA.
21. Tubercolosi attiva.
22. Infezioni gravi entro 4 settimane prima della randomizzazione, compreso tra gli altri il ricovero per complicanze di infezioni, batteriemia o polmonite grave per le quali siano stati somministrati antibiotici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima della randomizzazione. Sono eleggibili i pazienti che ricevono antibiotici per scopo di profilassi (ad esempio per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o per prevenire l'esacerbazione cronica delle ostruzioni polmonari).
23. Malattie cardiovascolari significative, come cardiopatia di classe II o superiore (secondo la New York Heart Association), infarto miocardico verificatosi entro 3 mesi prima della randomizzazione, aritmie instabili o angina instabile. I pazienti con storia di malattia coronarica, di insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfa i criteri sopra indicate, o con frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 50% devono essere sottoposti a un regime medico stabile, ottimizzato secondo il parere del medico curante e, se necessario, concordato con un cardiologo.
24. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della randomizzazione o necessità di un intervento anticipato di chirurgia maggiore durante lo studio.
25. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o di altri organi solidi.
26. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della randomizzazione o previsione di una possible richiesta di tale vaccino durante lo studio.
27. Eventuali altre malattie, disfunzioni metaboliche, esami fisici o referti clinici di laboratorio che forniscano il sospetto di una malattia o di una condizione che renda controindicato l'uso di un farmaco sperimentale o che possa influenzare l'interpretazione dei risultati o che esponga il paziente ad un alto rischio di complicanze dovute al trattamento.
28. Qualsiasi terapia anticancro approvata, inclusa la chemioterapia o terapia ormonale entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; sono consentite le seguenti eccezioni: terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali.
29. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o la partecipazione a un altro studio clinico con intento terapeutico entro 28 giorni prima della randomizzazione.
30. Precedente trattamento con agonisti CD137 o con inibitori del checkpoint immunitario, o con anticorpi anti-PD-1 e anti-PD-L1. I pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con anti-CTLA-4 possono essere arruolati, a condizione che: siano trascorse minimo 6 settimane dall'ultima dose di anti-CTLA-4; non vi sia storia di gravi effetti avversi immunomediati da anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grado 3 e 4).
31. Trattamento con farmaci immunostimolatori ad uso sistemico (incluso tra gli altri l’IFNs, IL-2) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco, quale sia il più breve, prima della randomizzazione. È consentito il trattamento precedente con i vaccini contro il cancro.
32. Trattamento con farmaci immunosoppressivi ad uso sistemico (inclusi tra glia altri prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e farmaci anti-TNF) entro 2 settimane prima della randomizzazione.
33. Pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressivi sistemici a bassa dose acuta (ad es. una dose unica di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio dopo discussione e approvazione da parte del Medical Monitor.
34. E’ consentito l’uso di corticosteroidi per via inalatoria per il trattamento della malattia polmonare ostruttiva cronica, di mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone) per pazienti con ipotensione ortostatica, corticosteroidi a basso dosaggio per insufficienza surrenalica e corticosteroidi per il trattamento preventivo delle allergie ai mezzi di contrasto per la TAC.
35. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione sistolica >150 mmHg e/o pressione diastolica >100 mmHg) È consentita una terapia anti-ipertensiva per raggiungere questi parametri.
36. Precedente storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
37. Patologia vascolare significativa (ad es. Aneurisma aortico che richiede una riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi precedenti la randomizzazione.
38. Storia di emottisi (≥ mezzo cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese precedente la randomizzazione; Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia (in assenza di anticoagulazione terapeutica).
39. Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla randomizzazione) di aspirina (> 325 mg / die) o trattamento con dipyramidole, ticlopidina, clopidogrel e clostazolo.
40. Uso corrente di anticoagulanti orali a dose intera o parenterali o agenti trombolitici a scopo terapeutico che non è stato stabile per più di 2 settimane prima della randomizzazione. L'uso di anticoagulanti orali a dose intera o parenterali è consentito purché l'INR o l'aPTT sia entro i limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto di iscrizione) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno 2 settimane prima della randomizzazione.
41. E’ consentita la terapia anticoagulante profilattica per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso, a condizione che l'attività dell'agente risulti in un INR <1,5 × ULN e aPTT entro i limiti normali entro 14 giorni prima della randomizzazione.
42. È consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (cioè, enoxaparina 40 mg / die).
43. Biopsia o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni precedenti la prima dose di bevacizumab.
44. Storia di fistola addominale o tracheoesofagea o perforazione gastrointestinale entro 6 mesi prima della randomizzazione; segni clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione con sondino; evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o recente procedura chirurgica.
45. Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
46. Proteinuria, come dimostrato dall'analisi delle urine al dipstick o più di 1,0 g di proteine in una raccolta di urine nelle 24 ore. Tutti i pazienti con protein ≥ 2+ nell’analisi delle urine al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine nelle 24 ore e devono presentare ≤ 1 g di proteine in 24 ore.
47. Sensibilità nota a qualsiasi componente del bevacizumab.

Numero di pazienti previsti: 

206

Schema di trattamento: 

I pazienti assegnati al braccio A saranno trattati con atezolizumab somministrato per via endovenosa alla dose di 1200 mg ogni 3 settimane, fino a progressione di malattia, tossicità o rifiuto del paziente.
I pazienti assegnati al braccio B saranno trattati con atezolizumab somministrato per via endovenosa alla dose di 1200 mg ogni 3 settimane più bevacizumab somministrato per via endovenosa alla dose di 15 mg / kg ogni 3 settimane, fino a progressione di malattia, tossicità o rifiuto del paziente.

Trattamento sperimentale: 

Braccio A: atezolizumab
Braccio B: atezolizumab + bevacizumab

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

- Valutare se la combinazione di atezolizumab e bevacizumab aumenti la sopravvivenza globale (OS) rispetto all’atezolizumab in monoterapia in pazienti con elevata espressione di PD-L1 con NSCLC metastatico non trattato.
- Valutare il tasso di risposta (RR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il profilo di sicurezza della combinazione rispetto alla monoterapia.
- Valutare se la combinazione di atezolizumab e bevacizumab aumenti la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla monoterapia con atezolizumab in caso di presenza di metastasi ossee e / o epatiche, considerando il loro potenziale valore predittivo (Landi WCLC 2018).
- Eseguire analisi esplorative su biomarcatori predittivi di efficacia.

Centri partecipanti

Nord Italia

ULSS2 Ospedale di Feltre
Via Bagnols surf Cèze 3 - 32032 Feltre - BL
Ospedale Sanata Maria del Prato - Oncologia Medica

 

A.O. Treviglio - Caravaggio
Piazzale Ospedale 1 - 20047 Treviglio - BG
ASST di Bergamo Ovest - UOC Oncologia

 

A.O. Ospedale degli Infermi
Via dei Ponderanesi 2 - 13875 Ponderano - BI
SC Oncologia

 

IRCCS - IRST Meldola Dino Amadori
Via P. Maroncelli 40 - 47014 Meldola - FC
SSD Oncologia Toracica

Riferimento: Dr. Angelo Delmonte
Telefono: 0543739100
Email: angelo.delmonte@irst.emr.it

 

ASST Lecco - PO Alessandro Manzoni
Via Dell'Eremo 9 - 23900 Lecco - LC
UOC Oncologia

 

IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
Via Francesco Sforza 35 - 20122 Milano - MI
Oncologia Medica

Riferimento: Dr.ssa Claudia Bareggi
Telefono: 0255032660
Email: claudia.bareggi@policlinico.mi.it

 

A.O.U. Policlinico di Modena
Via del Pozzo 71 - 41100 Modena - MO
Dipartimento di Oncologia ed Ematologia

Riferimento: Dr. Fausto Barbieri
Telefono: 0594224385
Email: barbieri.fausto@aou.mo.it

 

A.O. San Gerardo
Via Pergolesi 33 - 20900 Monza - MB
Oncologia Medica

Riferimento: Prof. Diego Cortinovis
Telefono: 0392339678
Email: d.cortinovis@asst-monza.it

 

Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova - PD
Oncologia Medica 2

Email: oncologia2@iov.veneto.it

 

Ospedale di Piacenza
Via Taverna 49 - 29121 Piacenza - PC
Oncologia Medica

Riferimento: Dr. Luigi Cavanna
Telefono: 0523302697
Email: l.cavanna@ausl.pc.it

 

Ospedale S. Maria delle Croci, Ravenna
Viale Randi 5 - 48121 Ravenna - RA
AUSL della Romagna - Oncologia Medica

 

AUSL/IRCCS di Reggio Emilia
Viale Risorgimento 80 - 42123 Reggio nell'Emilia - RE
Arcispedale S. Maria Nuova - SC Oncologia IV piano CORE

Riferimento: Dr.ssa Francesca Zanelli
Telefono: 0522296602
Email: francesca.zanelli@ausl.re.it

 

A.O.U San Luigi Gonzaga
Regione Gonzole 10 - 10043 Orbassano - TO
Dipartimento di Oncologia - II Padiglione

Riferimento: Prof.ssa Silvia Novello
Telefono: 0119026978
Email: Silvia.novello@unito.it

 

Ospedale di Circolo Fondazione Macchi
Viale Luigi Borri 57 - 21100 Varese - VA
SC Oncologia Medica

Riferimento: Prof. Francesco Grossi
Telefono: 0332278558
Email: francesco.grossi@asst-settelaghi.it

 

Ospedale Sacro Cuore Don Calabria
Via Via Don A. Sempreboni 5 - 37024 Negrar - VR
UOC Oncologia Medica

Riferimento: Dr.ssa Stefania Gori
Telefono: 0456013550
Email: stefania.gori@sacrocuore.it

 

AOUI Verona - Borgo Trento
Piazzale Aristide Stefani 1 - 37126 Verona - VR
UOC Oncologia, padiglione 40

Riferimento: Dr.ssa Sara Pilotto
Telefono: 0458123876
Email: sara.pilotto@univr.it

 

Centro Italia

Ospedale Riuniti Umberto I - Lancisi-Salesi
Via Conca 71 - 60020 Ancona - AN
Oncologia Medica

Riferimento: Prof.ssa Rossana Berardi
Telefono: 0715964169
Email: Rossana.Berardi@ospedaliriuniti.marche.it

 

A.U.S.L. 9 Grosseto
Via Senese - 58100 Grosseto - GR
Ospedale della Misericordia - UOC Oncologia Medica

 

Ospedale Santa Maria Goretti, Latina
Via Canova - 04100 Latina - LT
UOC Oncologia

 

Ospedale Civile di Civitanova Marche
Via Pietro Ginevri 1 - 62012 Civitanova Marche - MC
UOSD Oncologia

Riferimento: Dr. Nicola Battelli
Email: nicola.battelli@sanita.marche.it

 

Ospedale di Macerata
Via Santa Lucia 2 - 62100 Macerata - MC
UOC Oncologia

Riferimento: Dr. Nicola Battelli
Telefono: 07332572881
Email: nicola.battelli@sanita.marche.it

 

Ospedale San Paolo - ASL Roma 4
Largo Donatori del Sangue 1 - 00053 Civitavecchia - RM
Oncologia

 

AOU Policlinico Tor Vergata
Viale Oxford 81 - 00133 Roma - RM
Dipartimento di oncoematologia - UOSD Oncologia Medica

 

Azienda Ospedaliera S. Giovanni Addolorata Roma
Via Dell’Amba Aradam 9 - 00184 Roma - RM
UOC Oncologia Medica

 

Azienda Ospedaliera San Camillo Forlanini
Via Portuense 332 - 00149 Roma - RM
UOSD Pneumologia Oncologica

Riferimento: Dr.ssa Maria Rita Migliorino
Telefono: 065554670
Email: mmigliorino@scamilloforlanini.rm.it

 

Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”
Via Elio Chianesi 53 - 00144 Roma - RM
Oncologia Medica 2

Riferimento: Prof. Federico Cappuzzo
Telefono: 0652665698
Email: federico.cappuzzo@ifo.gov.it

 

ASL Teramo
Piazza Italia 1 - 64100 Teramo - TE
Ospedale Giuseppe Mazzini - UOC Oncologia Medica

 

Sud Italia e isole

Istituto Tumori “Giovanni Paolo II” IRCCS
Viale Orazio Flacco 65 - 70124 Bari - BA
Oncologia Medica per la patologia toracica

Riferimento: Dr. Domenico Galetta
Telefono: 0805555442
Email: galetta@oncologico.bari.it

 

Ospedale Senatore Antonio Perrino
St.Statale 7 per Mesagne - 72100 Brindisi - BR
UOC Oncologia Medica

Riferimento: Prof. Saverio Cinieri
Telefono: 0831537217
Email: saverio.cinieri@me.com

 

A.O. per l’Emergenza Cannizzaro di Catania
Via Messina 829 - 95126 Catania - CT
Oncologia

 

AOU Policlinico Vittorio Emanuele PO G. Rodolico
Via S. Sofia 78 - 95123 Catania - CT
Oncologia Medica

Riferimento: Dr. Hector Soto Parra
Telefono: 0953781496
Email: hsotoparra@policlinico.unict.it

 

IRCCS Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza
Viale Cappuccini 1 - 71013 San Giovanni Rotondo - FG
Oncologia toracica

 

AO Papardo
Contrada Papardo - 98158 Messina - ME
UOC OncologiaMedica

Riferimento: Prof. Vincenzo Adamo
Telefono: 0903996150
Email: vadamo@unime.it

 

Azienda Ospedaliera Vincenzo Monaldi
Via Leonardo Bianchi 1 - 80131 Napoli - NA
Ospedale dei Colli - UOC di Pneumologia ad indirizzo oncologico

Riferimento: Dr. Danilo Rocco
Telefono: 0817064300
Email: clinicaltrialsrocco@gmail.com

 

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA
S.C. Oncologia medica Toraco Polmonare

Riferimento: Dr. Alessandro Morabito
Telefono: 0815903631
Email: a.morabito@istitutotumori.na.it

 

AOU Policlinico Paolo Giaccone
Via del Vespro 129 - 90127 Palermo - PA
UOC Oncologia Medica

 

Casa di Cura La Maddalena
Via San Lorenzo Colli 312/d - 90146 Palermo - PA
Oncologia Medica

Riferimento: Prof. Vittorio Gebbia
Telefono: 0916806209
Email: vittorio.gebbia@gmail.com

 

IRCCS CROB
Via Padre Pio 1 - 85028 Rionero In Vulture - PZ
Oncologia Medica

 

Ospedale Umberto I - RAO SR
Via Testaferrata 1 - 96100 Siracusa - SR
UOC Oncologia Medica

 

Presidio Ospedaliero SG Moscati
Via per martina franca - 74121 statte - TA
Sc Oncologia Medica

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: NCT03896074

Data di inserimento: 21.03.2022

Promotore

Fondazione Ricerca Traslazionale

CRO

Clinical Research Technology

Principal Investigator ITALIA

Istituto Nazionale Tumori Regina Elena - IFO, Roma

Riferimento: Prof. Federico Cappuzzo

Telefono: 0652665698

Email: federico.cappuzzo@ifo.gov.it

Localita: Roma

 

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