GEIS-52: Studio di fase II con l’impiego di sunitinib in combinazione con nivolumab nel trattamento dei sarcomi dei tessuti molli e dell’osso in fase avanzata

Studio Clinico

Patologia: Sarcomi dei tessuti molli e gist

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

Stage 1
1. Prima dell’inizio di ogni procedura studio-specifica il paziente deve avere fornito il proprio consenso informato e deve manifestare la sua volontà ad aderire a quanto previsto per il trattamento e nei controlli di follow-up. Il consenso informato deve essere ottenuto prima dell’inizio dello screening. Procedure che sono state recedentemente condotte come parte della gestione cliniche di routine del paziente (es. esami ematologici, radiologici, etc) ed effettuate prima della firma del consenso, possono essere utilizzate a fini di screening o basali, purché siano state condotte in accordo a quanto richiesto dal protocollo
2. Età compresa tra i 18 e gli 80 anni
3. Diagnosi istologica di sarcoma dei tessuti molli (sarcoma pleomorfo indifferenziato, sarcoma sinoviale, sarcoma alveolare dei tessuti molli, sarcoma a cellule chiare, angiosarcoma, emangiotelioma, tumore fibroso solitario, sarcoma epitelioide e condrosarcoma mixoide extrascheletrico) o sarcoma dell’osso (osteosarcoma, sarcoma dell’osso ad alto grado, sarcoma di Ewing’s condrosarcoma o condrosarcoma dedifferenziato) confermato dalla revisione patologica centralizzata. Un blocchetto di tessuto tumorale in paraffina deve essere obbligatoriamente fornito per tutti i soggetti, per l’analisi dei biomarcatori prima del trattamento (materiale di archivio o biopsia ex-novo se non disponibile quello di archivio) e alla fine del 3 mese di trattamento o prima (biospia obbligatoria in corso di studio)
4. Malattia metastatica/avanzata che è andata incontro a progressione nei 6 mesi precedenti.
5. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
6. ECOG Performance Status 0-1
7. Adeguata funzionalità epatica, renale e cardiaca.
8. Analisi di laboratorio entro i limiti sotto riportati
    - Conta assoluta dei Neutrofili ≥ 1,200/mm³
    - Piastrine ≥ 100,000/mm³
    - Bilirubina ≤ 1.5 mg/dL
    - PT e INR ≤ 1.5
    - AST e ALT ≤ 2.5 volte il limite superior di normalità
    - Creatinina ≤ 1.5 mg/dL
    - Calcio ≤ 12 mg/dL
    - Glicemia nel sangue < 150 mg/dL
9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% (ecocardiogramma o MUGA scan)
10. Le pazienti di sesso femminile, potenzialmente fertili debbono avere un test
di gravidanza sulle urine o sul siero, negativo entro le 24 ore dall’arruolamento e debbono accondiscendere all’utilizzo di un sistema per il controllo delle nascite durante tutto il periodo di trattamento e nei 7 mesi successivi al suo completamento. I pazienti sia maschi che femmine potenzialmente fertili debbono accettare di utilizzare un metodo anticoncezionale ritenuto efficace.

Stage 2
1. Prima dell’inizio di ogni procedura studio-specifica il paziente o il tutore legale deve avere fornito il proprio consenso informato e deve manifestare la sua volontà ad aderire a quanto previsto per il trattamento e nei controlli di follow-up. Il consenso informato deve essere ottenuto prima dell’inizio dello screening. Procedure che sono state
precedentemente condotte come parte della gestione cliniche di routine del paziente (es. esami ematologici, radiologici, etc) ed effettuate prima della firma del consenso, possono essere utilizzate a fini di screening o basali, purché siano state condotte in accordo a quanto richiesto dal protocollo
2. Età compresa tra 12-80 anni
3. Diagnosi Condrosarcoma convenzionale di alto grado (grado 2 o 3) e Condrosarcoma dedifferenziato, Condroscaroma mixoide extrascheletrico, Sarcomi vascolari (VS) -inclusi angiosarcoma, emandoendotelioma e sarcoma intimale-, Tumore fibroso solitario (SFT) (escluso il SFT dedifferenziato), Sarcoma a cellule chiare (CCS) e Sarcoma dei tessuti molli alveolare (ASPS) confermato dalla revisione patologica centralizzata.
4. Presenza obbligatoria, per tutti i pazienti, senza eccezioni di un blocchetto di tessuto tumorale in paraffina per l’analisi dei biomarcatori prima del trattamento (materiale di archivio o biopsia ex-novo se non disponibile quello di archivio) e alla fine del 3 mese di trattamento o prima (seconda biopsia obbligatoria in corso di studio)
5. Malattia metastatica/avanzata che è andata incontro a progressione negli 6 mesi precedenti secondo i criteri RECIST 1.1. Pazienti con una recente diagnosi di malattia metastatica possono essere eleggibili (se non candidati ad un trattamento basato su antracicline)
6. I pazienti debbono avere ricevuto un trattamento con antracicline. I pazienti nelle coorti suscettibili ai trattamenti anti angiogenici (SFT, ASPS, CCS, EMC o CS/DDCS) sono eleggibili se non precedentemente trattati.
7. E’ permessa una precedente terapia con anti-angiogenici
8. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
9. ECOG Performance Status 0-1
10. Adeguata funzionalità epatica, renale, cardiaca ed ematologica
11. Analisi di laboratorio entro i limiti sotto riportati
    - Conta assoluta dei Neutrofili ≥ 1,200/mm³
    - Piastrine ≥ 100,000/mm³
    - Bilirubina ≤ 1.5 mg/dL
    - PT e INR ≤ 1.5in assenza i terapia anticoagulante
    - AST e ALT ≤ 2.5 volte il limite superiore di normalità
    - Creatinina ≤ 1.5 mg/dL
    - Calcio≤ 12 mg/dL
12. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% (ecocardiogramma o MUGA scan)
13. Le pazienti di sesso femminile, potenzialmente fertili debbono avere un test di gravidanza sulle urine o sul siero, negativo 7 giorni prima dell’arruolamento e debbono accondiscendere all’utilizzo di un sistema per il controllo delle nascite durante tutto il periodo di trattamento e nei 7 mesi successivi al suo completamento. I pazienti sia maschi che femmine potenzialmente fertili debbono accettare di utilizzare un metodo anticoncezionale ritenuto efficace.

Criteri di esclusione: 

Stage 1
1. Quattro o più linee di chemioterapia per la malattia avanzata
2. Precedenti trattamenti con agenti anti-angiogenetici, anti PD-1, anti PD-L1, anti PDL2 anticorpi anti CTLA-4
3. Precedenti eventi avversi di tipo immuno-correlati (polmoniti, epatiti, coliti, endocrinopatie immuno-correlate di Grado 3 o superiore) manifestatesi in precedenti immunoterapie (es: vaccini antitumorali, citochine, ecc.)
4. Malattia autoimmune attiva o nota
5. Condizione che richieda il trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg/die di
predisone equilvalente) o con altri farmaci immunosoppressivi nei 14 giorni precedenti l’inizio della terapia. Sterodi, topici o per via inalatoria e dosi per integrazione adrenale > 10 mg/die sono premesse in assenza di malattia autoimmune
6. Malattie intremittenti non controllate, incluse (ma non limitate a): scompenso cardiaco congestiszio (CHF) NYHA classe III/IV, angina pectoris instabile o angioplastica coronarica, o inserzione di stent nelle 24 settimane precedente lo studio, aritmia cardiaca instabile (disaritmie in atto di Grado ≥2 secondo NCI CTCAE versione 4.0), malattie psichiatriche note che potrebbero compromettere l’aderenza allo studio, defibrillatori intra-cardiaci, presenza nota di metastasi cardiache o anomalie delle valvole cardiache (di Grado ≥3)
7. Test del virus dell’epatite B positivo per HBV sAg o dell’epatite C (anticorpi HCV) che indica infezione acuta o cronica.
8. Ogni altra patologia nei 6 mesi precedenti quale:
    - Infarto miocardico
    - Angina instabile o severa
    - By pass coronarico o periferico
    - Scompenso cardiaco congestizio sintomatico
    - Ictus o attacco ischemico transiente (TIA)
    - Embolia polmonare
9. Evidenza di diasesi sanguinanti
10. Disaritme cardiache di Grado > 2
11. Ipertensione non controllata, definita con pressione sanguigna > 150/100 mmHg nonostante una terapia anti-ipertensiva ottimale
12. Malattie psichiatriche o situazioni sociali che potrebbero precludere la compliance allo studio
13. Anormalità tiroidee pre-esistenti definite come funzionalità tiroidea anormale nonostante il trattamento farmacologico
14. Intervallo QTc prolungato all’ECG basale (QTc > 450 msec er maschi o QTc > 470 per femmine)
15. Emorragie di Grado ≥3 nelle precedenti 4 settimane
16. Storia di allergia ai componenti dei farmaci in studio
17. Precedente terapia anticoagulante a seguito di eventi trombotici
18. Storia di precedenti neoplasie ad eccezione del carcinoma delle cellule basali adeguatamente trattato o carcinoma della cervicale in situ.
19. Presenza di metastasi cerebrali o a livello del sistema nervoso centrale.

Stage 2
1. Quattro o più linee di chemioterapia per la malattia avanzata
2. Precedenti trattamenti con agenti anti-angiogenetici, anti PD-1, anti PD-L1, anti PDL2 anticorpi anti CTLA-4
3. Precedenti eventi avversi di tipo immuno-correlati (polmoniti, epatiti, coliti, endocrinopatie immuno-correlate di Grado 3 o superiore) manifestatesi in precedenti immunoterapie (es: vaccini antitumorali, citochine, ecc.)
4. Malattia autoimmune attiva o nota
5. Condizione che richieda il trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg/die di predisone equilvalente) o con altri farmaci immunosoppressivi nei 14 giorni precedenti l’inizio della terapia. Sterodi, topici o per via inalatoria e dosi per integrazione adrenale > 10 mg/die sono premesse in assenza di malattia autoimmune
6. Malattie intermittenti non controllate, incluse (ma non limitate a): scompenso cardiaco congestiszio (CHF) NYHA classe III/IV, angina pectoris instabile o angioplastica coronarica, o inserzione di stent nelle 24 settimane precedente lo studio, aritmia cardiaca instabile (disaritmie in atto di Grado ≥2 secondo NCI CTCAE versione 4.0), malattie psichiatriche note che potrebbero compromettere l’aderenza allo studio, defibrillatori intracardiaci, presenza nota di metastasi cardiache o anomalie delle valvole cardiache (di Grado ≥3)
7. Test del virus dell’epatite B positivo per HBV sAg o dell’epatite C (anticorpi HCV) che indica infezione acuta o cronica.
8. Ogni altra patologia nei 6 mesi precedenti quale:
    - Infarto miocardico
    - Angina instabile o severa
    - By pass coronarico o periferico
    - Scompenso cardiaco congestizio sintomatico
    - Ictus o attacco ischemico transiente (TIA)
    - Embolia polmonare
9. Evidenza di diatesi sanguinanti
10. Ipertensione non controllata, definita con pressione sanguigna > 150/100 mmHg nonostante una terapia anti-ipertensiva ottimale
11. Anormalità tiroidee pre-esistenti definite come funzionalità tiroidea anormale nonostante il trattamento farmacologico
12. Intervallo QTc prolungato all’ECG basale (QTc > 450 msec er maschi o QTc > 470 per femmine)
13. Emorragie di Grado ≥3 nelle precedenti 4 settimane
14. Storia di allergia ai componenti dei farmaci in studio
15. Precedente terapia anticoagulante a seguito di eventi trombotici
16. Storia di precedenti neoplasie ad eccezione del carcinoma delle cellule basali adeguatamente trattato o carcinoma della cervicale in situ.
17. Presenza di metastasi cerebrali o a livello del sistema nervoso centrale
18. Mancata partecipazione allo studio traslazionale (mancata donazione del materiale bioptico al basale e dopo 3 mesi/settimana 13).

Numero di pazienti previsti: 

75 Stage 1
162 Stage 2

Schema di trattamento: 

Stage 1
Fase di induzione: da giorno 1 a giorno 14
La fase iniziale di induzione è definita, per tutti i pazienti, dal giorno 1 al giorno 14. In questa fase i pazienti assumeranno solo sunitinib come di seguito:
- Sunitinib 37.5 mg/die per OS in modo continuo

Fase di mantenimento da giorno 15 in poi
Dopo i primi 14 giorni della fase di induzione, inizia la fase di mantenimento definita come di seguito:
- Sunitinib 37.5 mg/die (o alla dose raccomandata definita nella fase I) per OS in modo continuo + nivolumab 3 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane, infusa in 1 ora.

Il trattamento proseguirà fino a progressione di malattia o sviluppo di tossicità intollerabile, mancata aderenza al protocollo e/o alla terapia, ritiro del consenso da parte del paziente o decisione dello sperimentatore.

Fase di ricerca della dose (da giorno 15 a giorno 42)
Lo stadio di ricerca della dose è previsto dal giorno 15 al giorno 42, per i primi 10 pazienti.
Lo stadio di ricerca della dose sarà completato quando 10 pazienti valutati per la dose limite di tossicità (DLT) saranno stati trattati alla più alta dose dell’associazione sunitinib+nivolumab con un tasso di DLT < 0.33.

La dose iniziale di questa fase è per sunitinib di 37.5 mg/die. Se si registreranno tre o più DLTs, la dose di sunitinib verrà ridotta a 25 mg/die o lo schema di trattamento verrà cambiato a 2 settimane con sunitinib seguite da 1 settimana per il recupero della tossicità.

Stage 2 (Coorti 1-6)
Fase di induzione: da giorno 1 a giorno 14
Per i pazienti adulti (≥ 18 anni) la fase iniziale di induzione è definita, per tutti i pazienti, dal giorno 1 al giorno 14. In questa fase i pazienti assumeranno solo sunitinib come di seguito:
• Sunitinib 37.5 mg/die per OS in modo continuo

Per i pazienti pediatrici (< 18 anni) sunitinib verrà somministrato nella fase iniziale di induzione a 25 mg/die a meno che la superficie corporea del paziente (BSA) sia > 1.7. Se la BSA è > 1.7 sunitinib sarà invece assunto alla dose di 37.5 mg/die

Fase di mantenimento da giorno 15 in poi
Dopo i primi 14 giorni della fase di induzione, inizia la fase di mantenimento definita come di seguito:
• Popolazione adulta: Sunitinib 25 mg/die per OS in modo continuo + nivolumab 240 per via endovenosa ogni 2 settimane, infuso in 30 min.
• Popolazione pediatrica (< 18 anni) 25 mg/die per OS in modo continuo + nivolumab 240 mg per via endovenosa ogni 2 settimane, infuso in 30 min
L’aumento di dose di sunitinib da 25 a 37.5 mg/die sarà permesso, in caso di progressione radiologica, in caso di adeguata tolleranza, nella coorte di pazienti con CS/DDCS

Il trattamento continuerà fino a progressione di malattia, sviluppo di tossicità intollerabile, non-compliance, ritiro del consenso da parte del paziente o per decisionen del medico sperimentatore.

Trattamento sperimentale: 

Sunitinib
Forma farmaceutica: capsule dure di SUTENT (12.5 e 25 5 mg)
Via di somministrazione: orale

Nivolumab
Forma farmaceutica: concentrato per soluzione per infusione di OPDIVO 10 mg/mL
Via di somministrazione: infusione endovenosa.

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Stage 1
FASE 1
Determinare la dose raccomandata di sunitinib e nivoluman in combinazione da usare nella fase II dello studio

FASE 2
Valutare l’efficacia della combinazione di sunitinib e nivolumab in termini di tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFSR) a 6 mesi, in pazienti con sarcoma dei tessuti molli e dell’osso in fase avanzata

Stage 2 (Coorti 1-6)
FASE 2
Valutare l’efficacia della combinazione di sunitinib e nivolumab in termini di tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFSR) a 6 mesi, in pazienti con Condrosarcoma/condrosarcoma dedifferenziato, condroscaroma mixoide extrascheletrico, sarcoma vascolari, tumore fibroso solitario, sarcoma a cellule chiare, e a 12 mesi in pazienti con sarcoma dei tessuti molli alveolare

Obiettivi secondari dello studio: 

Stage 1
FASE 1
• Valutare il profilo di sicurezza secondo CTC-AE 4.0
• Valutare l’efficacia in termini di tasso di sopravvivenza libera da progressione
(PFSR) a 6 mesi
• Valutare la sopravvivenza globale (OS)
• Determinare il tasso di risposta obbiettiva (ORR)
• Contribuire allo studio traslazionale

Stage 1
FASE 2
• Valutare la sopravvivenza globale (OS)
• Determinare il tasso di risposta obbiettiva (ORR)
• Valutare la risposta sulla base dei criteri Choi
• Valutare il profilo di sicurezza secondo CTC-AE 4.0
• Valutare gli esiti a fine trattamento
• Contribuire allo studio traslazionale

Stage 2 (Coorti 1-6)
FASE 2
• Valutare la sopravvivenza globale (OS)
• Determinare il tasso di risposta obbiettiva (ORR)
• Valutare il profilo di sicurezza secondo CTC-AE 5.0
• Valutare gli esiti a fine trattamento
• Valutare la correlazione tra l’efficacia e il potenziale predittivo dei biomarcatori
• Valutare la correlazione prognostica e di risposta per i seguenti indicatori:
neutrofili/piastrine, linfociti/piastrine, e globuli rossi e ampiezza di distribuzione (RFW)
• Valutare l’efficacia di aumento di sunitinib a dose superiore (37.5 mg/die) in combinazione con nivolumab dopo progressione alle dose raccomandata di sunitinib (35 mg/die) misurata in termini di di tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFSR) a 6 mesi dopo l’aumento, nella coorte di pazienti affetti
da condroscaroma (convenzionale/dedifferenziato).

Studi collaterali: 

Stage 1
Coorte dei Sarcomi dei Tessuti Molli (STS)
1. Stabilire un affidale metodo di valutazione di PD-L1 attraverso analisi comparative in serie di STS. L’obiettivo è quello di standardizzare un protocollo per la valutazione dell’espressione delle proteine di PD-L1
2. 
3. Analizzare l’impatto prognostico dell’espressione di PD-L1 attraverso correlazione statistica
4. Valutare altri potenziali biomarcatori di immuno modulazione (espressione di proteina): PD-1 nelle cellule infiammatorie, Fas/FasL, CD3, CD4, FoxP3, Calreticulina e TOPO2A
5. Condurre analisi immunoistochimice per la co-localizzazione di antigeni differenti (PD-L1 e TIE-2)
6. Valutare la presenza di fattori solubili nel siero (Luminex)
7. Effettuare un sequenziamento R delle cellule T: linfociti nel sangue periferico (ImmunoSEQ)
8. Effettuare il profiling utilizzando il sistema HTG EdgeSeq con lo scopo di valutare i marcatori predittivi e cambiamenti farmacodimaci nel 2549 geni coninvolti nella biologia del tumore nei campioni tumorali in paraffina.

Coorte dei Sarcomi dell’osso
1. Stabilire un affidale metodo di valutazione di PD-1/PD-L1 attraverso analisi comparative in serie di sarcomi dell’osso. L’obbiettivo è quello di standardizzare l’immunocolorazione dell’espressione di proteina PD-1/PD-L1 nelle cellule tumorali e il micro ambiente tumorale (TME)
2. Caratterizzare il sarcoma osseo e il TME per l’espressione dei componenti della risposta immmunitaria, al fine di stabilirne il valore predittivo. Verranno anche valutati i cambiamenti funzionali nelle cellule T a livello del sangue periferico confrontando il pre il post terapia con sunitinib più nivolumab.
3. Caratterizzare l’espressione delle proteine CD3, CD4, CD8, CD20, CD68, FoxP3, TIA-1, Perforina, GATA3, Tbx21 (T-BET), CD 303, ARGINASI, CD 57, PDFR, VEGFR.
4. Analizzare l’espressione di PD-1, PD-L1, CD3, CD4, CD8, CD20, CD68, FoxP3, TIA-1, Perforina, GATA3, Tbx21 (T-BET), CD 303, ARGINASI, CDCD 57, PDFR, VEGFR per valutare se vi sia o meno correlazione con gli effetti antitumorali della combinazione sunitinib-nivolumab.
5. Analizzare le cellule T in termini di secrezione di citochine, di specifiche funzioni delle cellule T (proliferazione, citotossicità), il pattern fenotipico pre e post terapia mediante citometria a flusso
6. Valutare la citotossicità esponendo linee cellulari di osteosarcoma a dosi crescenti di sunitinib
7 Valutare l’immunogenicità delle cellule colorate di osteosarcoma dopo trattamento in vitro con la combinazione sunitinib-nivolumab.

Stage 2 (Coorti 1-6)
FASE 2
1. Determinare i biomarcatori predittivi alla risposta a sunitinib e nivolumab, utilizzando il sistema HTG EdgeSeq
2. Comprendere l’immuno-modulazione e la sua rilevanza come target terapeutico nei sarcomi e determinare il meccanismo immunitario che sottende alla risposta a sunitinib e nivolumab, mediante una approfondita analisi matematicomeccanicistica dei segnali cellulari e dei pathways metabolotic, in set di campioni appaiati (pre e post trattamento)
3. Analizzare l’impatto prognostico della espressione di PD-L1, validando la determinazione di PD-L1 attraverso analisi comparative di serie di casi all’interno dello studio
4. Determinare la conta di cellule mononucleate nel sangue periferico al baseline e analizzandone la sua variazione durante il trattamento
5 Valutare il valore prognostico o predittivo dei fattori solubili nel plasma (Multicarta Plex).

Centri partecipanti

Nord Italia

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2016-004040-10

Data di inserimento: 01.09.2023

Promotore

Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS)

Riferimento: Dr. Gianluca Ignazzi

Email: clinicaltrials@italiansarcomagroup.org

Localita: Milano

Principal Investigator ITALIA

Riferimento: Dr.ssa Silvia Stacchiotti

Telefono: 00000

Email: silvia.stacchiotti@istitutotumori.mi.it

Localita: Milano