HERTHENA–Lung02: Studio di fase 3, randomizzato, in aperto su patritumab deruxtecan a confronto con la chemioterapia a base di platino nel tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico o localmente avanzato con mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFRm) dopo il fallimento della terapia con inibitore della tirosin-chinasi (TKI) del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR)

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie del polmone

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Seconda linea

Criteri di inclusione: 

I soggetti dovranno soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei alla randomizzazione nello studio:
1. Firmare e datare l’ICF principale prima di iniziare qualsiasi procedura di qualificazione specifica dello studio. Il consenso per i campioni facoltativi per la biopsia tumorale di fine trattamento e/o l’analisi farmacogenomica farà parte dell’ICF principale. Un consenso separato per lo screening tissutale sarà ottenuto da tutti i soggetti per soddisfare il requisito di tessuto tumorale al basale.
2. Essere soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni (attenersi ai requisiti normativi locali se l’età legale del consenso per la partecipazione allo studio è >18 anni).
3. Presentare NSCLC non squamoso metastatico o localmente avanzato, istologicamente o citologicamente documentato, non idoneo a intervento chirurgico curativo o radioterapia.
4. Presentare documentazione di una mutazione attivante l’EGFR rilevata dal campione di tessuto tumorale o di sangue: delezione dell’esone 19 o L858R alla diagnosi o successivamente.
5. Aver ricevuto 1 o 2 precedenti linee di un trattamento con TKI dell’EGFR approvato nel contesto metastatico o localmente avanzato, che devono includere un TKI dell’EGFR di terza generazione (ovvero terapie approvate progettate con maggiore attività preferenziale per EGFR mutante rispetto a wild-type e che agiscano sulla resistenza acquisita ai TKI dell’EGFR di prima e seconda generazione [ad es., osimertinib, lazertinib, aumolertinib, alflutinib e altri in consultazione con il medical monitor]). Se un soggetto ha ricevuto 2 linee precedenti di trattamento con TKI dell’EGFR, la somministrazione del TKI dell’EGFR di terza generazione deve essere stata effettuata nella linea più recente e nel contesto di NSCLC con una sostituzione dimostrata di EGFR T790M. L’arruolamento di soggetti che ricevono TKI dell’EGFR di terza generazione diversi da osimertinib riguarderà al massimo circa il 20% della popolazione arruolata in ciascun braccio di trattamento.
6. Sarà consentito aver ricevuto un trattamento neoadiuvante e/o adiuvante se la progressione a malattia metastatica o localmente avanzata si è verificata almeno 12 mesi dopo l’ultima dose di tale terapia e successivamente hanno manifestato progressione della malattia durante o dopo il trattamento con TKI dell’EGFR di terza generazione somministrato nel contesto metastatico o localmente avanzato.
    a. A titolo di esempio, per essere considerato idoneo a questo studio, un paziente che ha ricevuto osimertinib come terapia adiuvante dopo la resezione del tumore e che ha in seguito manifestato progressione a malattia metastatica nell’arco di un anno dopo il completamento della terapia adiuvante deve aver ricevuto anche un TKI dell’EGFR di terza generazione come trattamento per la malattia metastatica.
7. Non aver ricevuto altre precedenti terapie sistemiche nel contesto metastatico o localmente avanzato (tra cui chemioterapia, immunoterapia, ecc.) (anche se somministrate in combinazione con TKI dell’EGFR).
8. Presentare documentazione radiografica di progressione della malattia durante o dopo aver ricevuto un TKI dell’EGFR di terza generazione per malattia metastatica o localmente avanzata.
9. Presentare almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 in base alla valutazione dello sperimentatore.
10. Essere disposti a fornire una quantità e una qualità sufficienti di tessuto tumorale. Il tessuto tumorale richiesto può essere fornito nelle seguenti forme:
    a. Se clinicamente fattibile, biopsia tumorale pre-trattamento prelevata da almeno 1 lesione non precedentemente irradiata e suscettibile di biopsia percutanea; OPPURE
    b. Se il tumore è inaccessibile o il soggetto non è clinicamente idoneo per la raccolta della biopsia tumorale pre-trattamento, tessuto tumorale d’archivio non precedentemente irradiato e raccolto da una biopsia durante o dopo il trattamento con il regime di trattamento sistemico con un TKI dell’EGFR più recente.
11. Stato di validità secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (gruppo orientale cooperativo di oncologia) (ECOG PS) di 0 o 1 allo screening.
12. Riserva di midollo osseo e funzione d’organo adeguate in base ai dati del laboratorio locale nei 14 giorni precedenti la randomizzazione, come indicato di seguito:

ALT= alanina aminotransferasi; aPTT= tempo di tromboplastina parziale attivata; AST= aspartato aminotransferasi; ClCr= clearance della creatinina; Hgb= emoglobina; INR= rapporto internazionale normalizzato; PT= tempo di protrombina; PTT= tempo di tromboplastina parziale; TBL= bilirubina totale; ULN= limite superiore della norma
Nota: lo sperimentatore deve seguire le linee guida della pratica locale e/o l’etichetta di pembrolizumab approvata nel Paese di somministrazione del farmaco per valutare l’idoneità dei soggetti a questo studio.

13. Se il soggetto è una donna in età fertile, allo screening dovrà presentare un test di gravidanza sul siero negativo e dovrà essere disposta a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace a partire dalla randomizzazione, durante il periodo di trattamento e per 7 mesi dopo l’ultima dose di farmaco dello studio. Una partecipante di sesso femminile è considerata in età fertile dopo il menarca e fino alla postmenopausa (assenza di ciclo mestruale per almeno 12 mesi) o se permanentemente sterile (sottoposta a isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della randomizzazione o con conferma mediante test dell’ormone follicolo-stimolante (FSH).
14. I soggetti di sesso femminile non dovranno donare ovuli, né recuperarli per uso proprio, a partire dallo screening e per tutto il Periodo di trattamento dello studio, nonché per almeno 7 mesi dopo la somministrazione della dose finale del farmaco dello studio.
15. Se di sesso maschile, il soggetto dovrà essere chirurgicamente sterile o disposto a usare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento della randomizzazione, durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose del farmaco dello studio.
16. I soggetti di sesso maschile non dovranno congelare né donare sperma a partire dallo screening, per tutta la durata del periodo dello studio e per almeno 4 mesi dopo l’ultima somministrazione di farmaco dello studio.
17. Il soggetto intende ed è in grado di rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, le analisi di laboratorio, altre procedure dello studio e le restrizioni previste dallo studio.

Criteri di esclusione: 

Saranno esclusi dallo studio i soggetti che soddisfano uno o più dei seguenti criteri:
1. Presentare qualsiasi precedente evidenza istologica o citologica di malattia a piccole cellule OPPURE malattia combinata a piccole cellule/non a piccole cellule nel tessuto tumorale d’archivio o nella biopsia tumorale pre- trattamento, o istologia di NSCLC squamoso.
2. Presentare un’anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD) (inclusa fibrosi polmonare o polmonite da radiazioni), presentare ILD in corso o sospetta, rilevata mediante diagnostica per immagini durante lo screening.
3. Presentare compromissione respiratoria clinicamente grave (in base alla valutazione dello sperimentatore) derivante da malattie polmonari intercorrenti, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, quanto segue:
    a. Qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es., emboli polmonari nei 3 mesi precedenti la randomizzazione, asma grave, malattia polmonare ostruttiva cronica grave, malattia polmonare restrittiva o versamento pleurico)
    b. Qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio (ad es. artrite reumatoide, sindrome di Sjögren e sarcoidosi) in cui vi sia un coinvolgimento polmonare documentato o sospetto al momento dello Screening. Per i soggetti con tali disturbi senza evidenza di coinvolgimento polmonare, i dettagli del disturbo devono essere registrati nell’eCRF per i soggetti che vengono inclusi nello studio.
OPPURE precedente pneumonectomia completa.
4. Essere in trattamento con corticosteroidi sistemici cronici con dosaggio >10 mg di prednisone o attività antinfiammatoria equivalente o qualsiasi forma di terapia immunosoppressiva prima della randomizzazione. I soggetti che necessitano dell’uso di broncodilatatori, steroidi per via inalatoria o topica o iniezioni locali di steroidi possono essere inclusi nello studio.
5. Presentare evidenza di qualsiasi malattia leptomeningea.
6. Presentare evidenze di compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali clinicamente attive, definite come sintomatiche e non trattate o che richiedano terapia con corticosteroidi o anticonvulsivanti per il controllo dei sintomi associati. I soggetti con metastasi cerebrali clinicamente inattive o trattate che sono asintomatici (ovvero privi di segni o sintomi neurologici e che non richiedono un trattamento concorticosteroidi o anticonvulsivanti) possono essere inclusi nello studio, ma devono presentare uno stato neurologico stabile per almeno 2 settimane prima della randomizzazione.
7. Aver avuto un periodo di washout inadeguato prima della randomizzazione, definito come segue:
    a. Radioterapia panencefalica <14 giorni o radioterapia cerebrale stereotassica <7 giorni.
    b. Intervento di chirurgia maggiore (escluso il posizionamento di accesso vascolare) <28 giorni.
    c. Trattamento radioterapico a >30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni <28 giorni oradioterapia palliativa <14 giorni.
    d. Clorochina o idrossiclorochina ≤14 giorni.
8. Aver ricevuto un precedente trattamento con:
    a. Qualsiasi agente, compreso un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) contenente un agente chemioterapico mirato alla topoisomerasi I.
    b. Anticorpo anti recettore del fattore di crescita epidermica umano 3 (HER3).
    c. Qualsiasi terapia sistemica (diversa dai TKI dell’EGFR) nel contesto metastatico/localmente avanzato, inclusa la chemioterapia o qualsiasi altra terapia sistemica in combinazione con un TKI dell’EGFR.
9. Presentare tossicità non risolte dalla precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall’alopecia) non ancora risolte dei criteri terminologici comuni per gli eventi avversi dell’Istituto oncologico nazionale versione 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) di Grado ≤1 o al basale. I soggetti con tossicità croniche di Grado 2 (definite come assenza di peggioramento a un grado >2 per almeno 3 mesi prima della randomizzazione e gestite con il trattamento standard di cura) che lo sperimentatore ritenga correlate alla precedente terapia antitumorale possono essere randomizzati.
10. Presentare un’anamnesi di altra neoplasia maligna attiva nei 3 anni precedenti la randomizzazione, ad eccezione di quanto segue:
    a. Tumore della pelle diverso dal melanoma adeguatamente resecato.
    b. Carcinoma intraepiteliale della cervice adeguatamente trattato.
    c. Qualsiasi altra malattia in situ trattata in modo curativo.
11. Presentare malattia cardiovascolare non controllata o significativa prima della randomizzazione, incluse le seguenti:
    a. Intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) intervallo di prolungamento >450 ms (media delle determinazioni in triplicato).
    b. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) <50% mediante ecocardiogramma (ECO), scansionecon acquisizione a gate multipli (MUGA) o risonanza magnetica (RM) cardiaca.
    c. Pressione arteriosa sistolica a riposo >180 mmHg o pressione arteriosa diastolica >110 mmHg.
    d. Infarto miocardico nei 6 mesi precedenti.
    e. Insufficienza cardiaca congestizia di Classe 2-4 secondo la New York Heart Association (NYHA) nei 28 giorni precedenti.
    f. Angina pectoris non controllata nei 6 mesi precedenti.
    g. Aritmia cardiaca che richiede trattamento antiaritmico continuo.
12. Presentare infezione attiva da epatite B e/o epatite C, con evidenza sierologica di infezione virale attiva nei 28 giorni precedenti la randomizzazione.
    a. I soggetti con infezione da virus dell’epatite B (HBV) pregressa o risolta sono idonei se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:
        - Essere negativi all’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) e positivi all’anticorpo anti-core dell’epatite B (anti-HBc); OPPURE
        - Essere HBsAg positivi con carica virale dell’acido desossiribonucleico (DNA) dell’HBV documentata in misura di ≤2000 UI/ml in assenza di terapia antivirale e durante le 12 settimane precedenti la valutazione della carica virale con valori normali delle transaminasi (in assenza di metastasi epatiche);
OPPURE
        - Essere HBsAg positivi con carica virale di DNA dell’HBV documentata in misura di ≤2000 UI/ml in assenza di terapia antivirale e durante le 12 settimane precedenti la valutazione della carica virale per i soggetti con metastasi epatiche e transaminasi anomale con un risultato di aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) <3 × limite superiore della norma (ULN).
    b. I soggetti con anamnesi di infezione da epatite C saranno idonei alla randomizzazione solo se la carica virale secondo gli standard locali di rilevazione è documentata come inferiore al livello di rilevazione in assenza di terapia antivirale durante le 12 settimane precedenti (ovvero, risposta virale sostenuta, secondo l’etichetta del prodotto locale, ma non inferiore a 12 settimane, a seconda di quale periodo sia più lungo).
13. Avere un’infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) non ben controllata. Per definire un’infezione da HIV ben controllata, sono necessari tutti i seguenti criteri: carica virale dell’acido ribonucleico (RNA) non rilevabile, conte/livelli di CD4+ >350 cellule/µl, nessuna anamnesi di infezione opportunistica che rientri nella definizione di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) negli ultimi 12 mesi e stabilità per almeno 3 settimane con gli stessi farmaci retrovirali anti-HIV. Se un’infezione da HIV soddisfa i criteri di cui sopra, la carica virale dell’RNA del soggetto e la conta delle cellule CD4+ devono essere monitorate secondo lo standard di cura locale (ad es. ogni 3 mesi).
14. Presentare qualsiasi evidenza di malattie gravi o non controllate (ad es., diatesi emorragiche attive, infezione attiva), malattia psichiatrica/situazioni sociali, fattori geografici, abuso di sostanze o altri fattori che, secondo il parere dello sperimentatore, renderebbero indesiderabile per il soggetto partecipare allo studio o potrebbero compromettere la conformità al protocollo. Lo screening per condizioni croniche non è necessario per l’idoneità.
15. Ipersensibilità nota alle sostanze farmaceutiche o agli ingredienti inattivi presenti in uno qualsiasi dei prodotti medicinali.
16. Essere un soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza, in fase di allattamento oppure che prevede di iniziare una gravidanza nel corso dello studio.
17. Presentare una malattia, condizione medica, anamnesi chirurgica, reperto fisico o anomalia di laboratorio clinicamente rilevante precedente o in corso che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe influire sulla sicurezza del soggetto; alterare l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l’escrezione del farmaco in studio; o confondere la valutazione dei risultati dello studio.
18. Presentare malattia corneale clinicamente significativa.

Numero di pazienti previsti: 

560

Schema di trattamento: 

• patritumab deruxtecan 5,6 mg/kg ogni 3 settimane (q3W); OPPURE
• chemioterapia a base di platino per 4 cicli: pemetrexed (500 mg/m2) più cisplatino (75 mg/m2) o carboplatino (area target sotto la curva 5 [AUC5] utilizzando la formula di Calvert) q3W. I soggetti senza progressione della malattia dopo 4 cicli di terapia a base di platino più pemetrexed possono continuare il trattamento con pemetrexed di mantenimento (500 mg/m2 q3W) senza restrizioni sul numero di cicli.

Trattamento sperimentale: 

patritumab deruxtecan

Trattamento di controllo: 

chemioterapia a base di platino

Obiettivi primari dello studio: 

Confrontare l’efficacia di patritumab deruxtecan rispetto alla chemioterapia a base di platino, misurata in base alla PFS, in soggetti con NSCLC non squamoso metastatico o localmente avanzato con una mutazione attivante l’EGFR (delezione dell’esone 19 o L858R).

Obiettivi secondari dello studio: 

- Confrontare l’efficacia di patritumab deruxtecan rispetto alla chemioterapia a base di platino, misurata in base all’OS, in soggetti con NSCLC non squamoso metastatico o localmente avanzato con una mutazione attivante l’EGFR (delezione dell’esone 19 o L858R).
- Valutare ulteriormente l’efficacia di patritumab deruxtecan rispetto alla chemioterapia a base di platino in soggetti con NSCLC non squamoso metastatico o localmente avanzato con una mutazione attivante l’EGFR (delezione dell’esone 19 o L858R)
- Valutare i sintomi, il funzionamento e la salute globale di patritumab deruxtecan rispetto alla chemioterapia a base di platino in soggetti con NSCLC non squamoso metastatico o localmente avanzato con una mutazione attivante l’EGFR (delezione dell’esone 19 o L858R) in base ai PRO
- Valutare la sicurezza di patritumab deruxtecan rispetto alla chemioterapia a base di platino in soggetti con NSCLC non squamoso metastatico o localmente avanzato con una mutazione attivante l’EGFR (delezione dell’esone 19 o L858R)
- Valutare l’espressione della proteina HER3 nel tessuto tumorale e la sua relazione con l’efficacia
- Valutare l’immunogenicità di patritumab deruxtecan in soggetti con NSCLC non squamoso metastatico o localmente avanzato con una mutazione attivante l’EGFR (delezione dell’esone 19 o L858R).

Data di inizio dell'arruolamento: 03.08.2022

Periodo previsto di arruolamento: 17 mesi

Data di fine dell'arruolamento: 30.11.2023

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2021-005879-40

Data di inserimento: 19.12.2022

Promotore

Daiichi Sankyo, Inc.

CRO

Syneos Health

Principal Investigator ITALIA

AOU San Luigi Gonzaga, Orbassano (TO)

Riferimento: Prof.ssa Silvia Novello

Telefono: 0119026978

Email: Silvia.novello@unito.it

Localita: Orbassano (TO)