IOLANTHE - Studio di fase IV per confermare l’efficacia di olaparib in combinazione con bevacizumab come terapia di mantenimento, in prima linea, nel trattamento delle pazienti con carcinoma ovarico e deficit nel meccanismo di ricombinazione omologa (HRD) - IRFMN-OVA-8542.

Studio Clinico

Patologia: Tumori dell’ovaio

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: IV

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Mantenimento

Criteri di inclusione: 

Studio di fase IV- step 1 (trattamento chemioterapico)

1. Firma del consenso informato.
2. La paziente deve avere un’età di almeno 18 anni al momento della firma del consenso informato.
3. Nuova diagnosi di carcinoma ovarico epiteliale, peritoneale primario e/o delle tube di falloppio di alto grado.
4. Malattia in stadio avanzato (FIGO stage III-IV).
5. Deve essere disponibile un campione tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (Formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) per il test centralizzato dello stato HRD (Myriad Mychoice CDx Plus). Se non è disponibile una conferma scritta della disponibilità di un campione tumorale di archivio, prima dell’inclusione in studio, la paziente non è eleggibile.
6. La paziente deve risultare idonea a ricevere una chemioterapia a base di platino in combinazione al bevacizumab.
7. La paziente deve avere una normale funzionalità d’organo e del midollo osseo i cui valori devono essere misurati prima della somministrazione della chemioterapia a base di platino in combinazione al bevacizumab, come definito di seguito:
    a) Emoglobina ≥ 10.0 g/dL senza emotrasfusione nei 28 giorni precedenti
    b) Conta assoluta dei neutrofili (ANC-Absolute neutrophil count) ≥ 1.5 x 109/L
    c) Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
    d) Bilirubina totale ≤ 1.5 x limite superiore della norma (ULN institutional upper limit of normal)
    e) Aspartato aminotransferasi (AST), (glutammino-ossalacetico transaminasi serica (SGOT)) / alanina aminotransferasi (ALT) (glutamminico-piruvico transaminasi serica (SGPT)) ≤ 2.5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, in questo vaso i valori devono essere ≤ 5x ULN
    f) Creatinina sierica ≤ 1.25 x ULN e clearance della creatinina > 50 mL/min. Clearance della creatinina = (140-età [in anni]) x peso (kg) (x F)a creatinina sierica (mg/dL) x 72 a dove F =0.85 for le donne (Equazione di Cockcroft-Gault).
    g) Rapporto Internazionale Normalizzato (INR International Normalized Ratio) ≤1.5 e un tempo di attivazione della protrombina (aPTT ActivatedProThrombin Time) ≤1.5 x ULN, se non si è in terapia con farmaci anticoagulanti. La somministrazione di anticoagulanti per via parenterale è consentita finchè i valori INR o di aPTT siano nei limiti terapeutici (in accordo allo standard clinico del centro). Se la paziente è in trattamento con anticouagulanti orali, la dose deve essere stabile per almeno due settimane al momento dell’inclusione in studio.
    h) Dipstick urinario per la proteinuria < 2+. Se il valore del dipstick urinario è ≥2+, una raccoltadelleurine delle 24 deve mostrare <1 g di proteine nelle 24 ore.
8. Valori di pressione arteriosa nella norma o ipertensione adeguatamente trattata e controllata (sistolica ≤ 140 mmHg e/o diastolica ≤ 90 mmHg.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1
10. Aspettativa di vita ≥ 16 settimane.

Studio di fase IV- step2 (trattamento di mantenimento)
Le pazienti che sono in risposta completa o parziale dopo chemioterapia in prima linea a base di platino più bevacizumab e con tumore HRD-positivo secondo la valutazione Myriad Mychoice CDx Plus (inclusi tumori con mutazione BRCA1-2), saranno candidate ad assumere la terapia con olaparib in aggiunta a bevacizumab se soddisfano i seguenti criteri:

1. La paziente deve aver completato la prima linea di chemioterapia a base di platino
2. La paziente deve essere in trattamento con bevacizumab (deve aver ricevuto almeno un ciclo di bevacizumab in combinazione con la prima linea di chemioterapia). La dose di bevacizumab deve essere stata somministrata secondo la schedula di 15mg/kg ogni 3 settimane.
3. La paziente deve essere senza evidenza di malattia (NED-No Evidence of Disease) oppure in risposta completa (CR-Complete Response) o in risposta parziale (PR-Partial Response) dopo la prima linea di trattamento chemioterapico. Le pazienti che non presentano malattia valutabile dopo una chirurgia iniziale di citoriduzione saranno considerate NED se la malattia non è progredita al termine della chemioterapia di prima linea e dell'intervento chirurgico. Le pazienti con malattia misurabile o valutabile dopo l'intervento chirurgico iniziale o all'inizio della chemioterapia neoadiuvante e la cui malattia non è più presente alla fine della chemioterapia e dell’intervento chirurgico saranno considerate in risposta completa (CR).
4. La paziente deve avere una diagnosi, confermata istologicamente, di carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di falloppio o peritoneale primario di alto grado e HRD-positivo in accordo alla valutazione del test Myriad Mychoice CDx Plus.
5. La paziente deve avere una normale funzionalità d’organo e del midollo osseo i cui valori devono essere misurati entro 28 giorni prima della somministrazione di olaparib, come definito di seguito:
    a) Emoglobina ≥ 10.0 g/dL senza trasfusione ematica nei 28 giorni precedenti.
    b) Conta assoluta dei neutrofili (ANC-Absolute neutrophil count) ≥ 1.5 x 109/L
    c) Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
    d) Bilirubina totale ≤ 1.5 x limite superiore della norma (ULN institutional upper limit of normal)
    e) Aspartato aminotransferasi (AST), / alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2.5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, in questo vaso i valori devono essere ≤ 5x ULN
    f) Creatinina sierica ≤ 1.25 x ULN e clearance della creatinina > 50 mL/min. Clearance della creatinina = (140-età [in anni]) x peso (kg) (x F)a creatinina sierica (mg/dL) x 72 a dove F =0.85 for le donne (Equazione di Cockcroft-Gault).
    g) Rapporto Internazionale Normalizzato (INR International Normalized Ratio) ≤1.5 e un tempo di attivazione della protrombina (aPTT ActivatedProThrombin Time) ≤1.5 x ULN, se non si è in terapia con farmaci anticouagulanti. La somministrazione di anticoagulanti per via parenterale è consentita finchè i valori INR o di aPTT siano nei limiti terapeutici (in accordo allo standard clinico del centro). Se la paziente è in trattamento con anticouagulanti orali, la dose deve essere stabile per almeno due settimane al momento dell’inclusione in studio.
    h) Dipstick urinario per la proteinuria < 2+. Se il valore del dipstick urinario è ≥2+, una raccolta delle urine delle 24 deve mostrare <1 g di proteine nelle 24 ore. 6. Valori di pressione arteriosa nella norma o ipertensione adeguatamente trattata e controllata (sistolica ≤ 140 mmHg e/o diastolica ≤ 90 mmHg
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1
8. Aspettativa di vita ≥ 16 settimane
9. Postmenopausa o evidenza di stato di non gravidanza per le donne in età fertile: test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dall’inizio del trattamento in studio e risultato confermato il giorno di inizio del trattamento con olaparib. La postmenopausa è definita come:
    a) Amenorrea per almeno 1 anno dopo l’interruzione di trattamenti ormonali esogeni;
    b) Livelli di ormone luteinizzante (LH) e follicolo stimolante (FSH) nel range post-menopausale per le pazienti minori di 50 anni;
    c) Ooforectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni >1 anno;
    d) Menopausa indotta da chemioterapia con un intervallo >1 anno dalle ultime mestruazioni;
    e) Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).

Eleggibilità allo studio Traslazionale no.2.
Le pazienti incluse nello studio clinico, da determinati centri selezionati, possono essere considerati eleggibili anche allo studio traslazionale n.2 se soddisfano i seguenti criteri:
1. Pazienti incluse nello studio da un centro selezionato.
2. Deve essere disponibile un campione di tessuto tumorale, ottenuto dall’intervento di citoriduzione (primario o intervallare) , da inviare al laboratorio responsabile della generazione del modello organotipico. I campioni, preparati in accordo a istruzioni specifiche, dovranno essere inviati al laboratorio centrale entro 24 ore della chirurgia.

Criteri di esclusione: 

Studio di fase IV- step 1 (trattamento chemioterapico)

1. Qualsiasi trattamento precedente con PARP inibitori, includendo Olaparib.
2. Pazienti con sindrome mielodisplasitca/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche che possano far sospettare tali sindromi.
3. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è richiesta una valutazione radiologica per confermare l'assenza di metastasi cerebrali.
4. Pazienti considerati a rischio a causa di un disturbo medico grave e non controllato, di una malattia sistemica non maligna o di un'infezione attiva e non controllata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a: aritmia ventricolare non controllata, infarto del miocardio recente (nei 3 mesi precedenti), disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale dopo valutazione tomografica computerizzata ad alta risoluzione o qualsiasi disturbo psichiatrico che possa interferire con il processo di ottenimento del consenso informato.
5. Pazienti incapaci di assumere farmaci per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
6. Pazienti immunocompromessi come ad esempio pazienti sierologicamente positive al virus dell’immunodeficienza umana (HIV- Human Immunodeficiency Virus).
7. Pazienti con epatite attiva (es. Epatite B o C).
8. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale.
9. Giudizio dello sperimentatore secondo il quale la paziente non dovrebbe partecipare allo studio nel caso in cui sia improbabile che possa rispettare le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio stesso.

Studio di fase IV- step2 (trattamento di mantenimento)

1. Tossicità persistenti (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) di grado 2 relazionate a precedenti trattamenti antitumorali, ad esclusione dell’alopecia
2. Pazienti con sindrome mielodisplasitca/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche che possano far sospettare tali sindromi.
3. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è richiesta una valutazione radiologica per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. La paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio, a condizione che la terapia sia iniziata almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo e abbiano malattia clinicamente stabile da almeno 28 giorni.
4. Pazienti considerati a rischio a causa di un disturbo medico grave e non controllato, di una malattia sistemica non maligna o di un'infezione attiva e non controllata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a: aritmia ventricolare non controllata, infarto del miocardio recente (nei 3 mesi precedenti), disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale dopo valutazione tomografica computerizzata ad alta risoluzione o qualsiasi disturbo psichiatrico che possa interferire con il processo di ottenimento del consenso informato.
5. Pazienti incapaci di assumere farmaci per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
6. Pazienti immunocompromessi come ad esempio pazienti sierologicamente positive al virus dell’immunodeficienza umana (HIV- Human Immunodeficiency Virus).
7. Pazienti con epatite attiva (es. Epatite B o C).
8. Precedente trattamento con inibitori di PARP, includendo Olaparib.
9. Pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia o una radioterapia sistemica (a meno che non si trattasse di terapia palliativa) nelle 3 settimane precedenti alla somministrazione di olaparib.
10. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento con olaparib e le pazienti devono essersi riprese da qualsiasi postumo di un intervento chirurgico maggiore.
11. Somministrazione simultanea di altri farmaci chemioterapici e di qualsiasi altra terapia antitumorale o terapia ormonale anti-neoplastica, o simultanea radioterapia durante il periodo di trattamento in studio (è consentita la terapia ormonale sostitutiva così come gli antiemetici steroidei).
12. Uso concomitante di sostanze note per essere potenti inibitori del CYP3A (es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout necessario prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
13. Uso concomitante di forti induttori del CYP3A (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e Hypericum perforatum) o moderati (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout necessario prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e 3 settimane per altri agenti.
14. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale.
15. Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
16. Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, segni o risultati di laboratorio che inducano un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che possa controindicare l'uso di olaparib o esponga la paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
17. Giudizio dello sperimentatore secondo il quale la paziente non dovrebbe partecipare allo studio nel caso in cui sia improbabile che possa rispettare le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio stesso.
18. Allattamento al seno e donne in gravidanza.

Trattamento sperimentale: 

olaparib + bevacizumab

Trattamento di controllo: 

-

Obiettivi primari dello studio: 

- Definire, nella popolazione di pazienti con carcinoma ovarico epiteliale avanzato di alto grado HRD-positive afferenti ai centri partecipanti, la proporzione di pazienti che verranno trattate in prima linea con olaparib in combinazione con bevacizumab come terapia di mantenimento e descrivere le caratteristiche cliniche e molecolari di tale gruppo di pazienti. La proporzione di pazienti trattate con olaparib sarà calcolata come numero di pazienti che iniziano la terapia con olaparib sul numero totale di pazienti incluse nello studio.
- Confermare, in un contesto vicino alla pratica clinica, l’efficacia di olaparib in associazione con bevacizumab dopo il trattamento in prima linea con una terapia a base di platino e bevacizumab, in pazienti con carcinoma ovarico epiteliale avanzato di alto grado, HRD positive e che abbiano ricevuto bevacizumab in combinazione alla chemioterapia.

L’efficacia sarà valutata in termini di PFS a 24 mesi. La PFS è definita come il tempo dalla data di inizio della terapia con olaparib fino alla progressione di malattia o morte, a seconda di cosa accade prima.

Obiettivi secondari dello studio: 

1) descrivere la compliance della terapia con olaparib somministrato insieme a bevacizumab, in termini di durata e modifiche del trattamento.
2) descrivere il profilo di sicurezza dell’olaparib aggiunto alla terapia con bevacizumab
3) descrivere l’efficacia della terapia con olaparib in termini di Progression-Free Survival 2 (PFS2), definita come il tempo dalla data di inizio della terapia con olaparib alla seconda progressione o morte, a seconda di cosa accade prima, e in termini di Overall Survival (OS).

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2022-502242-27-00

Data di inserimento: 20.03.2025

Promotore

YMaGiNe (Young MaNGO Gynecologic Network)
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS

Principal Investigator ITALIA

Policlinico Umberto I, Roma

Riferimento: Dr.ssa Federica Tomao

Telefono: 3202956365

Email: federica.tomao@uniroma1.it

Localita: Roma