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Isatuximab in combinazione con chemioterapia in pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta (LLA) o leucemia mieloide acuta (LMA) recidivata/refrattaria - ACT15378 (ISAKIDS)

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie ematologiche

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Linee di trattamento: Seconda linea

Criteri di inclusione: 

1. Età
Il partecipante deve avere da 28 giorni a meno di 18 anni di età al momento della firma delconsenso informato. I partecipanti sotto i 2 anni di età possono essere arruolati solo dopo il completamento della rivalutazione del dosaggio sui primi 20 partecipanti con età compresa tra 2 e 18 anni.
2. Tipologia di partecipante e caratteristiche della malattia
I partecipanti devono avere una diagnosi confermata di LLA a cellule T o B recidivante, incluso Linfoma Linfoblastico (LBL), o LMA recidivante (escluso il tipo M3: leucemia promielocitica acuta) compresi i partecipanti con storia di mielodisplasia (MDS).
I partecipanti devono essere stati precedentemente trattati per la loro malattia e devono avere una recidiva o essere risultati refrattari al trattamento più recente. I partecipanti in prima o seconda recidiva saranno eleggibili a prescindere della durata della remissione.
Partecipanti con non più di 1 precedente terapia di salvataggio.
3. Sesso
A) Partecipanti maschi: un partecipante di sesso maschile con una partner femminile potenzialmente fertile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo, come descritto nell'Appendice 4 del protocollo, durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di isatuximab, 12 mesi dopo l’ultima dose di ciclofosfamide e almeno 6 mesi dopo l’interruzione di altri IMP (vincristina, pegaspargasi, L-asparaginasi (Erwinase), metotrexato, etoposide, doxorubicina, mitoxantrone, fludarabina, citarabina), a seconda di quale evento si verifichi per ultimo e per il periodo di contraccezione raccomandato più lungo, nonché astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
B) Partecipanti donne: una partecipante di sesso femminile può partecipare se non è incinta, se non allatta al seno e se si verifica almeno una delle seguenti condizioni:
- non è una donna in età fertile come definito nell'Appendice 4 del protocollo
O
- è una donna in età fertile che accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi riportati nell'Appendice 4 del protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di isatuximab,12 mesi dopo l’ultima dose di ciclofosfamide e almeno 6 mesi dopo l’interruzione dell’IMP (vincristina, pegaspargasi, L-asparaginasi (Erwinase), metotrexato, etoposide, doxorubicina, mitoxantrone, fludarabina, citarabina), a seconda di quale evento si verifichi per ultimo e per il periodo di contraccezione raccomandato più lungo.
4. Consenso informato
Il partecipante che ha raggiunto la maggiore età legale come definito dalla normativa locale o i genitori/tutori legali devono fornire il consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura correlata allo studio. Se il partecipante è legalmente un minore secondo quanto previsto dalla normativa locale, deve essere ottenuto l’assenso alla partecipazione anche dal paziente stesso, compatibilmente con la sua età.
5. Criterio aggiunto nell’emendamento 04 al protocollo
Conta leucocitaria inferiore a 20 x 109/L il Giorno 1 prima della somministrazione di isatuximab.

Criteri di esclusione: 

1. Evidenza di infezione in atto o sieropositività per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV),o epatite B attiva (definita come positività per l’antigene di superficie dell'epatite B [HBs] o test positivo per l'acido desossiribonucleico dell'epatite B [DNA] al di sopra del limite inferiore di rilevamento del dosaggio) o infezione da epatite C. La presenza di positività per anticorpi anti-core dell'epatite B (HBc) in presenza di un test antigenico negativo per HB o di un test negativo per il DNA virale dell'epatite B nel siero indica una precedente infezione senza epatite attualmente attiva o stato di portatore sano e non è un criterio di esclusione. Il test del virus dell’immunodeficienza umana, dell’epatite B e dell’epatite C sono eseguiti e raccolti nei database solo nei Paesi in cui è richiesto da regolamentazione locale.
2. Secondo tumore maligno diverso dal carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma in situ, a meno che non siano trattati con successo con intento curativo per più di 3 anni prima di entrare nello studio.
3. Cardiomiopatia con frazione di eiezione < 55%.
4. Storia di malattia trombofilica.
5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status > 2 o punteggio di Lansky <70.
6. Bilirubina totale> 2,5 × limite superiore di normalità (ULN) a meno che il partecipante non abbia la Sindrome di Gilbert o l’aumento del parametro sia correlato alla leucemia acuta.
7. Alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi o fosfatasi alcalina> 5 × ULN, a meno che non sia correlato alla malattia.
E 08. Creatinina sierica> 2 × ULN e / o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <30 ml / min / 1,73 m2 (con l'equazione di Schwartz rivista).
9. Qualsiasi malattia attiva grave o patologia concomitante (ad es., infezione o sindrome da lisi tumorale pericolosa per la vita), se presente all’ingresso nello studio o durante il periodo di screening, che possa interferire, a giudizio dello sperimentatore, con la sicurezza del trattamento di studio o l’aderenza al protocollo dello studio.
10. I partecipanti devono avere interrotto il trattamento precedente con immunoterapia/agenti sperimentali e chemioterapia per > 2 settimane e devono essere guariti da tossicità acute (es Grado 1 o meno eccetto alopecia o neuropatia periferica Grado ≤2 senza dolore) prima della prima somministrazione del trattamento dello studio. Fanno eccezione i partecipanti che hanno bisogno di ricevere chemioterapia citoriduttiva al fine di ridurre il carico tumorale (Il trattamento dello studio può iniziare prima se richiesto dalla condizione medica del partecipante [ad es. malattia rapidamente progressiva]previa discussione con lo sponsor).
11. Trapianto di cellule staminali precedenti entro 3 mesi e/o evidenza sistemica di Graft versus Host attiva (GVHD) e / o terapia immunosoppressiva per GVHD entro 1 settimana prima della prima somministrazione del trattamento in studio.
12. Intolleranza o controindicazioni al trattamento con mAb o qualsiasi altra componente del trattamento di studio.
13. Partecipanti con LBL con livello dei blasti nel midollo osseo (BM) <5%.
14. Partecipanti con LLA di tipo Burkitt.
15. Leucemia acuta con coinvolgimento testicolare o del solo SNC.
16. Partecipanti che hanno sviluppato leucemia acuta correlata alla terapia.
17. Individui ospitati in un istituto a causa di un ordine disciplinare o legale; prigionieri o partecipanti che sono legalmente istituzionalizzati.
18. Qualsiasi normativa locale che impedirebbe l'ingresso del partecipante nello studio.
19. Il partecipante non è adatto alla partecipazione, indipendentemente dal motivo, secondo il giudizio dello Sperimentatore, comprese condizioni mediche o cliniche o partecipanti potenzialmente a rischio di non aderire alle procedure di studio.
20. I partecipanti sono dipendenti dello sponsor o dello sperimentatore (norme di buona pratica clinica, ICH GCP Ordinanza E6).
21. I partecipanti sono dipendenti del centro clinico o di altre persone direttamente coinvolte nella conduzione dello studio, o familiari stretti di tali individui.
22. Qualsiasi situazione specifica durante l'implementazione/il corso dello studio che possa sollevare considerazioni etiche.
23. Sensibilità a qualsiasi trattamento dello studio, o suoi componenti, o farmaco o altra
allergia che, secondo il parere dello sperimentatore, non sia indicato per partecipazione allo studio.
24. Vaccino/i vivo/i entro 30 giorni precedenti alla prima somministrazione dell’IMP o somministrazione di tali vaccini prevista durante lo studio fino a 90 giorni dopo l’ultima somministrazione dell’IMP.
25. Partecipanti che si prevede possano trarre maggior beneficio se trattati con terapie standard alternative consolidate (per es., regimi a base di blinatumomab o TKI).
26. Partecipanti con conta leucocitaria > 50 x 109/L al momento della visita di screening.
27. Partecipanti esposti/e a terapie anti-CD38 nei 6 mesi precedenti il Giorno -1.

Numero di pazienti previsti: 

11

Schema di trattamento: 

In tutte le 3 coorti di malattia 1 somministrazione di Isatuximab come agente singolo il Giorno 1. A partire dal Giorno 8, sarà aggiunta una chemioterapia di combinazione.
Nella coorte LMA, verranno somministrati fino a 2 cicli, come indicato di seguito:
Ciclo 1 (prima induzione):
• Isatuximab 20 mg/kg EV
• Desametasone o somministrazione equivalente EV o orale (PO) 10 mg/m2
• Fludarabina 30 mg/m² EV
• Citarabina 2 g/m² EV
• Profilassi intratecale in base alla pratica del centro
• G-CSF (filgrastim o equivalente) 200 μg/m²/die SC o EV (opzionale)
Antracicline (obbligatorio al Giorno 8 del Ciclo 1, opzionale al Giono 10 e al Giorno 12 del Ciclo 1 e al Ciclo 2), dopo la somministrazione di fludarabina – o daunorubicina liposomiale 60 mg/m2 EV, daunorubicina non liposomiale 60 mg/m2 o idarubicina 10 mg/m2. La scelta delle antracicline a discrezione dello sperimentatore (o daunorubicina liposomiale, o daunorubicina non liposomiale o idarubicina) e le stesse antracicline dovranno essere utilizzate nel corso dello studio.
Ciclo 2 (seconda induzione):
Se l’aspirato di BM eseguito 1 settimana dopo la fine del trattamento di induzione presenta meno del 20% di blasti, può essere somministrato un secondo ciclo di terapia di combinazione se i neutrofili > 500/mm3 e le piastrine >50,000/mm3, pur mantenendo lo stesso programma e le stesse dosi. Le antracicline sono opzionali nel Ciclo 2 e saranno somministrate a discrezione dello sperimentatore.
Nelle coorti LLA, il periodo di trattamento includerà 1 ciclo di induzione e 1 ciclo di consolidamento.
Ciclo di induzione:
• Isatuximab 20 mg/kg EV
• Chemioterapia intratecale (in base alla pratica del centro)
• Desametasone o equivalente EV o PO 10 mg/m2
• Vincristina 1,5 mg/m² EV (non deve superare i 2 mg per infusione in nessun paziente)
• Pegaspargasi 1000 UI/m² (o L-asparaginasi [Erwinase] 25.000 IU/m² solo in caso di reazione di ipersensibilità confermata a pegaspargasi prima o durante lo studio o perdita di attività di asparaginasi e/o disponibilità nel Paese e normative nazionali), IM o EV Antracicline, una delle seguenti: doxorubicina 25 mg/m² EV o mitoxantrone 10 mg/m² EV
Ciclo di consolidamento:
• Isatuximab 20 mg/kg
• Chemioterapia intratecale (in base alla pratica del centro)
• Desametasone o equivalente EV o PO 10 mg/m²
• Vincristina 1,5 mg/m² EV (non deve superare i 2 mg per infusione in nessun paziente)
• Metotrexato 1000 mg/m² EV
• Glicole polietilenico (PEG)
• Asparaginasi 1000 UI/m² (o L-asparaginasi [Erwinase] 25.000 IU/m² solo in caso di reazione di ipersensibilità confermata a pegaspargasi prima o durante lo studio o perdita di attività di asparaginasi e/o disponibilità nel Paese e normative nazionali), IM o EV
• Ciclofosfamide 440 mg/m² EV
• Etoposide 100 mg/m² EV

Trattamento sperimentale: 

Isatuximab in combinazione con chemioterapia

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Valutare l’attività antileucemica di Isatuximab in combinazione con chemioterapia in partecipanti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e meno di 18 anni di età con LLA o LMA R/R

Obiettivi secondari dello studio: 

- Valutazioni della sicurezza/tollerabilità
- Valutazione delle IR
- PK di Isatuximab
- Malattia minima residua
- Tasso di risposta complessiva
- Sopravvivenza complessiva
- Sopravvivenza libera da eventi
- Durata della risposta
- Relazione tra effetti clinici e densità ed occupazione del recettore del CD38.

Data di inizio dell'arruolamento: 03.02.2020

Data di fine dell'arruolamento: 14.10.2022

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS Istituto Giannina Gaslini
Largo G. Gaslini 5 - 16148 Genova - GE
U.O.C Ematologia e Clinica di laboratorio, Dipartimento di Emato Oncologia Pediatrica

Riferimento: Dr.ssa Concetta Micalizzi
Telefono: 0105636
Email: segrematologia@gaslini.org

 

A.O. San Gerardo
Via Pergolesi 33 - 20900 Monza - MB
Fondazione MBBM - UOS Ematologia Pediatrica - Clinica Pediatrica

Riferimento: Prof. Carmelo Rizzari
Telefono: 0392336816
Email: carmelo.rizzari@asst-monza.it

 

Ospedale Infantile Regina Margherita di Torino
Piazza Polonia 94 - 10126 Torino - TO
AOU Città della Salute e della Scienza - SC Oncoematologia Pediatrica

Riferimento: Prof.ssa Franca Fagioli
Telefono: 0113135230
Email: franca.fagioli@unito.it

 

AOUI Verona - Borgo Trento
Piazzale Aristide Stefani 1 - 37126 Verona - VR
U.O.C Oncoematologia Pediatrica Ospedale Donna Bambino

Riferimento: Dr. Simone Cesaro
Telefono: 0392336816
Email: oncoematologia.ped@aovr.veneto.it

 

Centro Italia

Ospedale Pediatrico Bambin Gesù
Piazza Sant Onofrio 4 - 00165 Roma - RM
Dipartimento di Oncoematologia e terapia cellulare e genica

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2018-002697-45

Data di inserimento: 20.04.2021

Promotore

Sanofi

CRO

ND

Principal Investigator ITALIA

Riferimento: Prof. Carmelo Rizzari

Telefono: 0392336816

Email: carmelo.rizzari@asst-monza.it

Localita: Monza

Principal Investigator INTERNAZIONALE

Fondazione MBBM c/o Ospedale San Gerardo - UOS Ematologia Pediatrica - Monza

 

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