JZP598-302 - Studio di fase 3 in aperto, randomizzato, multicentrico per valutare l’efficacia e la sicurezza di zanidatamab più Cisplatino/Gemcitabina (CisGem) con o senza un inibitore di PD-1/L1 come trattamento di prima linea per i partecipanti con BTC HER2-positivo, con tumore localmente avanzato non resecabile o metastatico, incluso colecisti (GBC), colangiocarcinoma intraepatico (ICC) e colangiocarcinoma extraepatico (ECC).

Studio Clinico

Patologia: Tumori delle vie biliari

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

- BTC confermati istologicamente o citologicamente, inclusi GBC, ICC o ECC
- BTC localmente avanzato non resecabile o metastatico e non elegibile per resezione curativa, trapianto o terapie ablative
- Ha ricevuto non più di 2 cicli di terapia sistemica con gemcitabina e un agente a base di platino (p.es., CisGem o GEMOX) con o senza un inibitore di PD-1/L1 (a scelta del medico di durvalumab o pembrolizumab, se approvato ai sensi delle normative locali) per la malattia avanzata non resecabile o metastatica. I partecipanti che hanno ricevuto un precedente trattamento adiuvante o neoadiuvante (compresi i prodotti sperimentali) per la malattia in fase iniziale sono ammessi a condizione che la terapia sia stata completata più di 6 mesi prima della data prevista di C1D1
- Malattia HER2-positiva (definita come IHC 3+; o IHC 2+/ISH+) mediante test IHC e ISH (in partecipanti con tumori IHC 2+) presso un laboratorio centrale su nuovo tessuto bioptico o tessuto archiviato dalla biopsia più recente. Si noti che gli agoaspirati sottili (FNA, campioni citologici) e le biopsie prelevate da siti di metastasi ossee non sono accettabili. Il test può essere eseguito con il tessuto ottenuto in qualsiasi momento dopo la diagnosi di BTC e prima della data prevista per la randomizzazione.
a) Quando il laboratorio centrale è disponibile, i campioni devono essere inviati al laboratorio centrale prima della randomizzazione per la determinazione dello stato di HER2. Se è stato confermato con il monitor medico che non è disponibile un laboratorio centrale, i centri possono utilizzare i test locali per HER2 per arruolare i partecipanti con tumori IHC 3+. In questo caso, i campioni devono comunque essere inviati al laboratorio centrale per le analisi di conferma una volta che il laboratorio centrale sarà disponibile
- Malattia valutabile (misurabile o non misurabile) come definita da RECIST 1.1 per valutazione dello sperimentatore
- Maschio o femmina ≥18 anni (o l’età adulta legale in base alle normative specifiche del paese)
- Performance ECOG status 0 o 1
-Adeguata funzione ematologica come segue:
    a)Conta assoluta neutrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
    b)Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L; non necessita di supporto trasfusionale
    c)Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (sono idonei i partecipanti con anemia cronica supportata da trasfusioni intermittenti di globuli rossi)
- Adeguata funzione epatica, come definito:
    a)Aspartato amminotrasferasi (AST) ≤ 3 x limite superiore della norma (upper limit of normal – ULN) e alanino aminotrasferasi (ALT) ≤ 3 x ULN. Per i partecipanti con coinvolgimento epatico, è accettabile l’AST e l’ALT ≤ 5 x ULN
    b)La bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN o ≤ 3 x ULN per i partecipanti con malattia di Gilbert
- Adeguata funzionalità renale, definita dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) > 50 ml/min secondo il metodo standard istituzionale locale
- La frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ del 50% determinata dall'ecocardiogramma o dalla scansione con acquisizione di gate multipli (MUGA)
- Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza della gonadotropina corionica umana (β-hCG) nel siero/plasma o nelle urine entro 3 giorni prima della data prevista di C1D1. Le femmine con risultati falsi positivi possono essere arruolate se il successivo test del siero/plasma è negativo.
- Le donne in età fertile e i maschi con un partner in età fertile devono essere di
sposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno (HMA-CTFG, 2020) durante lo studio e per 14 mesi dopo l'ultima dose di cisplatino, 6 mesi dopo l'ultima dose di gemcitabina, 5 mesi dopo l'ultima dose di zanidatamab, 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab e 3 mesi dopo l'ultima dose di durvalumab
- Le donne devono accettare di non donare ovociti a partire dallo screening e per tutto il periodo di studio e per almeno 14 mesi dopo l'ultima dose di cisplatino, 6 mesi dopo l'ultima dose di gemcitabina, 5 mesi dopo l'ultima dose di zanidatamab, 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab e 3 mesi dopo l'ultima dose di durvalumab.
- I maschi devono accettare di usare il preservativo e di non donare lo sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo di studio, e per almeno 11 mesi dopo l'ultima dose di cisplatino, 5 mesi dopo l'ultima dose di zanidatamab e 3 mesi dopo l'ultima dose di gemcitabina.
- Il partecipante ha un'aspettativa di vita superiore a 3 mesi, secondo l'opinione dello sperimentatore
- Il partecipante deve fornire un consenso informato scritto. I partecipanti che scelgono di essere pre-sottoposti a screening per lo stato di HER2 devono fornire un consenso informato scritto separato per la raccolta, la conservazione e l'analisi del tessuto tumorale.

Criteri di esclusione: 

- Precedente trattamento con un agente mirato a HER2, ad eccezione dei partecipanti che hanno completato il trattamento mirato a HER2 per il cancro al seno > 5 anni prima della diagnosi di BTC.
- Precedente trattamento con inibitori del punto di controllo, diversi da durvalumab o pembrolizumab come parte dei 2 cicli di terapia sistemica consentiti prima della data prevista di C1D1 secondo il criterio di inclusione 3. Gli inibitori del checkpoint escludente includono, ma non sono limitati agli anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anticorpi anti-antigene associato ai linfociti T citotossici (CTLA)-4.
- Sono esclusi i seguenti sottotipi istologici di BTC: carcinoma a piccole cellule, tumori neuroendocrini, linfoma, sarcoma, istologia tumorale mista e neoplasie cistiche mucinose rilevate nella regione delle vie biliari.
- Ha ricevuto radioterapia entro 2 settimane dalla data prevista di C1D1.
- Ha subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane dalla data prevista di C1D1.
- Carico totale di antraciclina nel corso della vita superiore a 360 mg/m2 di doxorubicina o equivalente.
- Uso di corticosteroidi sistemici somministrati a dosi equivalenti a > 10 mg al giorno di prednisone entro 2 settimane dalla data prevista di C1D1. Sono consentiti corticosteroidi topici, oculari, intra-articolari, intranasali e/o inalatori.
- Metastasi cerebrali: metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate, metastasi sintomatiche del SNC o radioterapia per metastasi del SNC entro 4 settimane dalla data prevista di C1D1. Sono consentite metastasi cerebrali stabili e trattate (definite come partecipanti che hanno smesso di assumere steroidi e anticonvulsivanti e sono neurologicamente stabili senza evidenza di progressione radiografica per almeno 4 settimane al momento dello screening).
- Anamnesi nota o in corso di malattia leptomeningea (LMD). I partecipanti saranno idonei se la LMD è stata segnalata radiograficamente ma non è sospettata clinicamente dallo sperimentatore e il partecipante non ha sintomi neurologici di LMD.
- Convulsioni scarsamente controllate a giudizio dell'investigatore.
- Neuropatia periferica di grado 2 o superiore.
- Disturbi epatobiliari concomitanti non controllati o attivi o complicanze non trattate o in corso dopo procedure laparoscopiche o posizionamento di stent, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, colangite attiva, ostruzione biliare irrisolta, biloma infetto o ascesso. Eventuali complicanze devono essere risolte almeno 2 settimane prima della data prevista per la C1D1.
- Neoplasie maligne invasive precedenti o concomitanti la cui storia naturale o il cui trattamento hanno, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.
- Infezioni croniche o attive gravi che richiedono una terapia parenterale sistemica antibatterica, antimicotica o antivirale; o qualsiasi altra infezione virale o batterica potenzialmente pericolosa per la vita (i partecipanti che assumono antibiotici orali devono completare il ciclo di trattamento pianificato prima della data prevista per la C1D1).
- Epatite attiva, tra cui:
    - Epatite B acuta o cronica (Eccezione: i partecipanti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] sono idonei se hanno un DNA del virus dell'epatite B (HBV) inferiore a 500 UI/mL o 2.500 copie/mL).
Nota: i partecipanti con HBsAg rilevabile o DNA HBV rilevabile devono essere gestiti secondo gli standard istituzionali o locali. I partecipanti che iniziano lo screening con agenti antivirali devono essere trattati per > 2 settimane prima della data prevista per la comparsa di C1D1.
    - Infezione da epatite C (Eccezioni: [i] Sono idonei i partecipanti che non hanno una storia di trattamento virale curativo e sono documentati negativi alla carica virale; [ii] Sono idonei i partecipanti che hanno completato la terapia virale curativa ≥ 12 settimane prima della data prevista per la C1D1 e la carica virale è negativa.)
- Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1 o HIV-2. (Eccezione: i partecipanti con HIV ben controllato [cioè, CD4 > 350/mm3 e carica virale non rilevabile] sono idonei.)
- Tubercolosi attiva.
- Storia del trapianto allogenico d'organo.
- Condizioni infiammatorie autoimmuni attive o pregresse, ad eccezione di:
    - Vitiligine o alopecia
    - Ipotiroidismo stabile alla sostituzione tiroidea
    - Condizioni croniche della pelle che non richiedono una terapia sistemica
    - Celiachia controllata con la sola dieta
- Senza malattia attiva negli ultimi 5 anni dopo aver consultato il medico curante
- Anamnesi di ipersensibilità pericolosa per la vita agli anticorpi monoclonali o alle proteine ricombinanti o agli eccipienti nella formulazione del farmaco di uno qualsiasi degli agenti nello studio (cisplatino, gemcitabina, l'inibitore PD-1/L1 selezionato o zanidatamab).
- Ipersensibilità nota a tutti i componenti della terapia di combinazione.
- Tossicità in corso, clinicamente significativa (grado 2 o superiore) associata a precedenti terapie antitumorali, ad eccezione dell'alopecia.

QTc Fridericia (QTcF) > 470 ms.
Nota: per i partecipanti con QTcF più lungo all'elettrocardiogramma iniziale (ECG), l'ECG di follow-up può essere eseguito in triplice copia per determinare l'idoneità.
- Malattie cardiache clinicamente significative, come aritmia ventricolare che richiede terapia, ipertensione incontrollata o qualsiasi storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF). Sono esclusi anche i partecipanti con infarto miocardico noto o angina instabile entro 6 mesi prima della data prevista di C1D1. La precedente CHF correlata alla terapia antitumorale deve essere stata ≤ di grado 1 al momento dell'insorgenza e deve essersi completamente risolta.
- Anamnesi di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva.
- Anamnesi di immunodeficienza primitiva attiva.
- Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica con un medicinale sperimentale negli ultimi 3 mesi
- Pancreatite incontrollata acuta o cronica o malattia epatica di classe C di Child-Pugh.
- Femmine che allattano o incinte e femmine e maschi che pianificano una gravidanza.
- Qualsiasi altro fattore medico, sociale o psicosociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe influire sulla sicurezza o sulla conformità alle procedure dello studio.

Trattamento sperimentale: 

BRACCIO A: Zanidatamab + CisGem con o senza inibitore PD-1/L1

Trattamento di controllo: 

BRACCIO B: CisGem con o senza inibitore PD-1/L1

Obiettivi primari dello studio: 

PFS secondo i criteri di valutazione dei Tumori Solidi Versione 1.1 (RECIST 1.1) nel sottogruppo IHC3+

Obiettivi secondari dello studio: 

• OS nel sottogruppo IHC3+
• PFS secondo i criteri di RECIST 1.1 in tutta la popolazione
• OS in tutta la popolazione
• cORR secondo i criteri di RECIST 1.1
• DOR secondo i criteri di RECIST 1.1
• Frequenza, severità, gravità e correlazione degli eventi avversi emergenti dal trattamento
• Concentrazioni sieriche di zanidatamab in funzione del tempo post-somministrazioneFrequenza, durata e tempo di insorgenza di anticorpi anti-zanidatamab e anticorpi neutralizzanti, se applicabile, verso zanidatamab
• Frequenza, durata e tempo di insorgenza di anticorpi anti-zanidatamab e anticorpi neutralizzanti, se applicabile, verso zanidatamab
• Tempo al deterioramento definitivo (TDD) rispetto al basale nel sottogruppo IHC 3+ nel punteggio del dominio PF riportato dal paziente misurato dal questionario sulla qualità della vita dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC) - Core 30 (QLQ-C30)

• TDD dal basale nella popolazione complessiva nel punteggio del dominio PF riferito dal paziente misurato dall'EORTC QLQ-C30

• TDD dal basale nel sottogruppo IHC 3+ nei punteggi dei sintomi riferiti dai pazienti misurati da EORTC QLQ-BIL21 (Dolore, Ittero, Dolore Addominale e Prurito)

• TDD dal basale nella popolazione complessiva nei punteggi dei sintomi riferiti dai pazienti misurati dall'EORTC QLQ-BIL21 (dolore, ittero, dolore addominale e prurito).

Note generali: 

Data inizio arruolamento: novembre 2024
Data fine arruolamento: luglio 2025

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2023-508219-21-00

Data di inserimento: 18.11.2024

Data di aggiornamento: 02.12.2024

Promotore

Jazz Pharmaceuticals

CRO

PPD

Principal Investigator ITALIA

Riferimento: Dr. Info non applicabile

Telefono: 00000

Email: na@na.it

Localita: na