LOLA trial - Studio di fase II finalizzato a valutare il profilo di sicurezza e di attività di cabozantinib in combinazione a lanreotide in tumori neuroendocrini (NET) gastroenteropancreatici (GEP) e toracici

Studio Clinico

Patologia: Tumori neuroendocrini

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Prima linea, Seconda linea

Criteri di inclusione: 

- Modulo di Consenso Informato scritto
- Pazienti affetti da GEP-NET ben differenziati avanzati, non resecabili o metastatici, (inclusi NET del pancreas G2-G3, NET del piccolo intestino, dello stomaco e del retto), con Ki67 ≥ 10%
- Pazienti affetti da NET toracici ben differenziati avanzati, non resecabili o metastatici, (inclusi carcinoide polmonare tipico e atipico e NET del timo)
- Pazienti affetti da NET a primitività ignota ben differenziati avanzati, non resecabili o metastatici con Ki67 ≥10%
- Malattia localmente avanzata o metastatica documentata secondo i criteri RECIST v1.1 tramite TC o RMN al basale e entro 12 mesi prima del basale
- Malattia non suscettibile di chirurgia radicale ad intento curativo
- Presenza di almeno una lesione target misurabile secondo i criteri RECIST v1.1
- Età ≥18 anni
- ECOG Performance Status 0-1
- Positività ad Octreoscan e/o 68Ga – PET e/o positività immunoistochimica per SSTR2
- Pazienti con GEP-NET, NET toracici e NET a primitività ignota non pretrattati o che hanno ricevuto al massimo una precedente linea di terapia sistemica per malattia avanzata/metastatica (terapia biologica, SSA, chemioterapia; radioteapia recettoriale - PRRT)
- Precedente trattamento con PRRT deve essere concluso da almeno 6 mesi prima del trattamento
- Precedente trattamento con analoghi della somatostatina, terapia biologica, immunoterapia, chemioterapia, precedent trial clinici, e/o radioterapia devono essere completati almeno 28 giorni prima dell’inserimento nello studio.
- Precedente trattamento con embolizzazione o chemioembolizzazione o radiofrequenza devono essere completati almeno 28 giorni prima l’inserimento nello studio.
- Prima dell’ingresso nello studio i pazienti devono aver risolto o almeno avuto un miglioramentoa tossicità G1 di eventuali eventi avversi inerenti una precedente terapia (ad eccezione della alopecia e fatigue) in accordo ai criteri del National Cancer Institute (NCI) CTCAE, version 5.0;
- I pazienti devono aver completato un intervento di chirurgia maggiore entro 2 mesi prima dell’ingresso nello studio e una qualsiasi chirurgia minore (incluse le estrazioni dentali complesse) almeno 28 giorni prima dell’ingresso nello studio. La guarigione completa della ferita chirurgica in un intervento di chirurgia maggiore deve essere avvenuta entro un mese prima
della inclusione del paziente nello studio e la guarigione completa della ferita chirurgica in un intervento di chirurgia minore deve essere avvenuta entro 7 giorni prima della inclusione del paziente nello studio
- NET non funzionanti
- Tutti i seguenti reperti laboratoristici:
- Emoglobina > 9 g/dL (5.6 mmol/L)
- Globuli Bianchi totali > 2,000/mm3
- Neutrofili > 1,500/mm3
- Piastrine > 100,000/mm3
- AST o ALT < 3 x Limite Superiore di Norma (Upper Limit of Normal, ULN) (< 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche)
- Bilirubina totale < 1.5 x ULN (eccezion fatta per i soggetti con sindrome di Gilbert, per i quali il limite superiore di bilirubina totale è 3.0 mg/dL)
- Adeguata funzionalità renale, sulla scorta dei seguenti criteri:
    a) Creatinina sierica ≤ 1.5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 40 mL/min (misurata o calcolata con la formula di Cockroft-Gault)
E
    b) Proteine urinarie/creatinina ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.1 mg/mmol) oppure proteinuria nelle 24 h <1 g
- Lipasi < 2.0 x ULN e assenza di evidenza clinica o radiologica di pancreatite
- PT-INR/PTT ≤ 1.5 x ULN.
- Disponibilità di tessuto tumorale in paraffina (FFPE, Formalin-Fixed Paraffin-Embedded) diagnostico per NET. Il tessuto di archivio deve contenere una quantità adeguata di tessuto vitale per consentire la valutazione dei biomarcatori previsti; il campione può essere costituito da un blocchetto di tessuto o da almeno 10 sezioni non colorate seriali; in caso di materiale ottenuto tramite biopsia (core biopsy), almeno due prese bioptiche devono essere disponibili per la valutazione.
- Soggetti fertili sessualmente attivi e i rispettivi partner devono acconsentire all’utilizzo di metodi contraccettivi efficaci con un tasso di fallimento inferiore all’1%/anno (ad esempio metodi di barriera come il preservativo in associazione allo spermicida, dispositivi intrauterini [IUD, intrauterine device], sterilizzazione chirurgica) per tutta la durata dello studio e per i 4 mesi successivi all’ultima dose di trattamento sperimentale
- Soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza al momento dello screening.

Criteri di esclusione: 

- Pazienti con GEP NET e NET toracici scarsamente differenziati o indifferenziati.
- > 1 linea di terapia sistemica precedente per malattia avanzata/metastatica; qualsiasi trattamento medico adiuvante deve esser stato concluso almeno 6 mesi prima dell’arruolamento nello studio.
- Precedente trattamento con dosi pari o superiori a 120 mg/mese di lanreotide.
- Precedente trattamento con cabozantinib. - Il trattamento precedente con qualsiasi inibitore tirosinkinasico o terapia con farmaci antiangiogenici inibitori dell’asse VEGF/VEGFR è consentito. Il trattamento con farmaci antiangiogenici non inibitori dell’asse VEGF/VEGFR come Everolimus è consentito. Pazienti che hanno interrotto Everolimus o inibitori tirosinkinasici dell’asse VEGF/VEGFR meno di 4 settimane prima dell’arruolamento sono esclusi. - Pazienti in trattamento concomitante con interferone. - Pazienti pretrattati con chemioterapia, trattamenti loco-regionali (es: chemioembolizzazione) o interferone la cui ultima somministrazione risalga a meno di 4 settimane antecedenti l’arruolamento o la cui tossicità non si sia risolta a grado minore o uguale a 1 (secondo criteri CTCAE v. 5.0) - Terapia radiorecettoriale (PRRT, Peptide Receptor RadioTherapy) se l’ultima somministrazione è inferiore ai 6 mesi dalla data di randomizzazione o se la tossicità trattamento-relata non è stata risolta o risulta superiore ad una tossicità G1 al momento della randomizzazione. - Diagnosi di altre neoplasie negli ultimi 5 anni, fatta eccezione per i carcinomi basocellulari o carcinomi squamocellulari della cute o carcinomi in situ della cervice trattati radicalmente.
- Anamnesi di una o più delle seguenti patologie cardiovascolari negli ultimi 6 mesi: angioplastica o posizionamento di stent coronarico, infarto del miocardio, angina instabile, chirurgia per bypass coronarico, insufficienza cardiaca congestizia in classe III o IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association), arteriopatia periferica sintomatica
- Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione sistolica ≥140 mmHg o pressione diastolica ≥ 90 mmHg].
- ECG incremento intervallo QT: Cabozantinib deve essere somministrato con cautela in pazienti con storia di incremento intervallo QT all’elettrocardiogramma, pazienti che sono in trattamento con antiaritmici, pazienti con rilevanti o pre-esistenti malattie cardiologiche, bradicardia, alterazioni degli elettroliti, (es: ipocaliemia, familiarità per Sindrome del QT lungo).
Un corretto intervallo del QT deve essere calcolato con la formula Fridericia (QTcF)  500ms entro 28 giorni prima dell’inizio della terapia. Esclusivamente i soggetti con un intervallo di QTcF  500 ms saranno eleggibili per lo studio.
Nota: se il QTcF fosse > 500 ms nel primo ECG, un totale di ECG devono essere valutati. Se la media di questi 3 consecutivi risultati del QTcF fossero ≤ 500 ms, il soggetto può essere eleggibile per il protocollo
- Storia di aneurismi e dissezioni arteriose. L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare cabozantinib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.
- Anamnesi di eventi cerebrovascolari incluso l’attacco ischemico transitorio (TIA, transient ischemic attack), storia di eventi trombo embolici (inclusa l’embolia polmonare) o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi. NB: I soggetti con diagnosi di recente TVP trattati con anticoagulanti a dosaggio terapeutico per almeno 6 settimane sono eleggibili
- Trattamento anticoagulante/antiaggregante concomitante a dosaggio terapeutico con anticoagulanti orali (Es, Warfarin, inibitori diretti della trombina o del fattore Xa) o inibitori piastrinici (es clopidogrel)
- Chirurgia maggiore o trauma nei 28 giorni antecedenti l’arruolamento (procedure quali il posizionamento di cateteri non sono considerate chirurgia maggiore); la presenza di qualsiasi ferita, frattura o ulcera non risolta né in via di risoluzione.
- Metastasi encefaliche o malattia epidurale costituiscono criterio di esclusione se non adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa radiochirurgia stereotassica) e se non stabili per almeno tre mesi prima dell’arruolamento. I soggetti eleggibili devono essere asintomatici dal punto di vista neurologico e in assenza di trattamento corticosteroideo al momento dell’arruolamento.
- E’vietato un trattamento cronico con corticosteroidei alla dose > 10mg/die di metilprednisolone (equivalente), dosi inferiori sono permesse. E’ permesso un trattamento cronico con steroidi per via inalatoria.
- Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica e/o sanguinamento gastroenterico significativo nei sei mesi precedenti la prima somministrazione di trattamento sperimentale; sanguinamento nei tre mesi precedenti per emorragia polmonare / pazienti la cui massa neoplastica circonda/invade vasi maggiori
- Pazienti con patologie gastrointestinali associate con un rischio incrementato di perforazione/fistolizzazione
- Chirurgia maggiore entro due mesi prima della registrazione.
Guarigione completa delle ferite dopo chirurgia maggiore deve verificarsi entro un mese prima dell’inizio della terapia. Guarigione completa delle ferite dopo chirurgia minore deve verificarsi entro 7 giorni prima dell’inizio della terapia.
Soggetti con complicanze clinicamente rilevanti dopo chirurgia non sono eleggibili.
- Soggetti con complicanze attive clinicamente significative correlate a radioterapia precedente - Positività per HIV (Human Immunodeficiency Virus) o riscontro di AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome) - Pazienti con litiasi biliare complicata, sintomatica, non trattata
- Qualsiasi preesistente condizione medica, psichiatrica o di altra natura, grave o non stabilizzata, che possa interferire con la sicurezza del soggetto, il conferimento del consenso informato, o la compliance alle procedure da studio
- Trattamenti antineoplastici con agenti chemioterapici, immunoterapici, terapie target, terapie sperimentali o ormonali nei 28 giorni precedenti (o 5 emivite del farmaco, quale sia il tempo più lungo) prima della prima dose di cabozantinib più lanreotide
- Impossibilità a deglutire le compresse
- Rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, come la deficienza di lattasi (Lapp Lactase deficiency) o il malassorbimento di glucosio-galattosio.
- Precedenti allergie o ipersensibilità ai farmaci da studio e/o ai loro eccipienti
- Uso concomitante di farmaci inibitori del CYP3A4 (vedi informazioni riportate nel paragrafo 4.5 del protocollo) 

Schema di trattamento: 

Cabozantinib sarà somministrato per os alla dose di 60 mg al giorno continuativamente in combinazione con Lanreotide 120 mg somministrato tramite iniezione sottocutanea profonda ogni 28 giorni.Entrambi i trattamenti saranno iniziati lo stesso giorno.
Il trattamento verrà continuato sino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso.

Trattamento sperimentale: 

Cabozantinib+Lanreotide

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

 Dimostrare sicurezza, tollerabilità e attività di cabozantinib in associazione a lanreotide in pazienti con NET ben differenziati avanzati, non resecabili o metastatici, del tratto gastroenteropancreatico (GEP-NET inclusi NET del pancreas, del piccolo intestino, dello stomaco e del retto), NET toracici (inclusi carcinoide tipico e atipico e NET del timo) e NET a primitività ignota
Stage I
 Valutare sicurezza e tollerabilità di cabozantinib in associazione a lanreotide
Stage II e III (Obiettivi co-primari)
 Valutare sicurezza e tollerabilità di cabozantinib in associazione a lanreotide
 Valutare l’attività di cabozantinib in associazione a lanreotide in termini di tasso di risposte obiettive (ORR - Objective Response Rate) in accordo con i criteri RECIST 1.1

Obiettivi secondari dello studio: 

Valutare la sopravvivernza libera da progressione (Progression Free Survival - PFS) e la sopravvivenza globale (Overall Survival - OS)

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2019-004506-10

Data di inserimento: 17.03.2022

Promotore

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori

CRO

High research

Principal Investigator ITALIA

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori

Riferimento: Dr.ssa Sara Pusceddu

Telefono: 0223901

Email: sara.pusceddu@istitutotumori.mi.it

Localita: Milano