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MITO 35 a - Studio multicentrico, prospettico, a singolo braccio, di Olaparib come terapia di mantenimento in pazienti BRCA wild type con nuova diagnosi di carcinoma avanzato ovarico, delle tube di Falloppio e primitivo del peritoneo.

Studio Clinico

Patologia: Tumori dell’ovaio

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Mantenimento

Criteri di inclusione: 

1. Firma del consenso informato ottenuta prima di ogni procedura studio-specifica;
2. Pazienti di sesso femminile che abbiano compiuto 18 anni al momento della firma del consenso informato; 
3. Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di carcinoma epiteliale ovarico avanzato (stadio FIGO III-IV) sieroso o endometrioide (includente anche il carcinoma delle tube di Falloppio ed il carcinoma peritoneale primitivo);
4. Pazienti con risposta completa o parziale alla chemioterapia a base di platino di prima linea, che non abbiano fatto terapia con Bevacizumab;
5. Documentata assenza di mutazioni germinali e somatiche dei geni BRCA 1 e 2;
6. Le pazienti devono avere una aspettativa di vita ≥16 settimane;
7. Performace Status (PS) secondo scala ECOG 0-1;
8. Disponibilità di campioni di tumore ottenuti dalla prima chirurgia (prima di avere eseguito chemioterapia) per l’analisi traslazionale. Un’ analisi di controllo di qualità del campione sarà eseguita prima dell’arruolamento della paziente;
9. Le pazienti dovranno essere arruolate entro 8 settimane, calcolate dal primo giorno dell’ultima dose di chemioterapia;
10. Le pazienti devono poter essere capaci di assumere terapia orale;
11. Stato postmenopausale* o nelle donne potenzialmente fertili, test di gravidanza sulle urine o sul sangue effettuato entro 28 giorni dall’ inizio del trattamento e confermato al giorno 1 del trattamento.
La postmenopausa è definita come:
    - Amenorrea da un anno o più dopo l’ interruzione di trattamenti ormonali a base di estrogeni;
    - Livelli di ormone luteinizzante (LH) e follicolo stimolante (FSH) nell’ intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni;
    - Cessazione dell’ attività ovarica indotta da radiazioni con ultima mestruazione > 1 anno fa;
    - Menopausa indotta da chemioterapia con un intervallo > 1 anno dall’ ultima mestruazione;
    - Sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale o isterectomia).
12. Donne potenzialmente fertili ed i loro partner, che sono sessualmente attivi, devono accettare l'uso di una forma contraccettiva altamente efficace e i loro partner devono usare un preservativo maschile (come descritto nell'Appendice D). Tali misure contraccettive dovrebbero essere attuate dallo screening, per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco in studio;
13. Le pazienti devono avere una adeguata funzione di organo e midollare, valutata entro 28 giorni prima dalla somministrazione del trattamento di studio, definita come di seguito: 
    - Emoglobina ≥ 10 g/dL, senza trasfusione di sangue negli ultimi 28 giorni;
    - Conta assoluta di neutrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
    - Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
    - Bilirubina totale ≤ 1.5 x il limite superiore del range normale istituzionale;
    - Aspartato Aminotransferasi (AST)/Alanina Aminotransferasi (ALT) ≤ 2.5 x LSN  (limite superiore di normalità) salvo che siano presenti metastasi epatiche nel qual caso il limite deve essere ≤ 5 x LNS;
    - Le pazienti devono avere una clearance della creatinina calcolata usando l’ equazione di Cockcroft – Gault ≥51mL/min o basandosi su un test delle urine a 24 ore:
    o Clearance della creatinina stimata (140 – età della paziente(anni) x peso (kg) (x F)
    o Creatinina sierica (mg/dL) x 72;a dove F=0.85 per le donne 
14. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio ed altre procedure incluse dello studio clinico.

Criteri di esclusione: 

1. Pazienti che abbiano ricevuto Bevacizumab in associazione con la chemioterapia a base di platino o come mantenimento in seguito alla chemioterapia;
2. Istotipi a cellule chiare, mucinosi e tumori Mulleriani misti/carcinosarcomi, tumori non epiteliali o tumori ovarici a basso potenziale di malignità (ad esempio il tumore borderline) non sono ammessi;
3. Avere ricevuto chemioterapia nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose del trattamento in studio e/o tossicità persistente (> Grado 2 secondo i CTCAE vers 5.0) causate dai precedenti trattamenti, escluso l’ alopecia, la neuropatia periferica ed altri effetti relati alla chemioterapia precedente che non possono essere esacerbati dal farmaco in studio; 
4. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT);
5. Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima di entrare nello studio (sono ammesse trasfusioni di globuli rossi e piastrine);
6. Donne che allattano al seno; 
7. Pazienti con sindromi mielodisplastiche/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche suggestive di MDS/AML;
8. Pazienti considerate a rischio a causa di un disturbo medico grave, incontrollato, malattia sistemica non maligna o infezione attiva e incontrollata [Gli esempi includono, ma non sono limitati a questi, aritmia ventricolare incontrollata, infarto miocardico recente (entro 3 mesi), scompenso cardiaco congestizio di classe II o maggiore, malattia vascolare periferica di grado severo, ipertensione non controllata,  disordine maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale su tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) o qualsiasi disturbo psichiatrici];
9. Pazienti con una seconda patologia neoplastica maligna in fase attiva;
10. Altre neoplasie maligne a meno che non siano state trattate in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥5 anni eccetto carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice accuratamente trattato in maniera curativa, carcinoma duttale in sede (DCIS), carcinoma dell’ endometrio stadio 1, grado 1.
11. Qualsiasi precedente trattamento per carcinoma ovarico, diverso dalla chemioterapia di prima linea a base di platino, includente qualsiasi trattamento di mantenimento tra il completamento del chemioterapia a base di platino e l’ inizio del trattamento in studio;
12. Chirurgia maggiore eseguita entro 2 settimane dall’inizio del trattamento di studio e le pazienti devono essere guarite dagli effetti di qualsiasi intervento chirurgico maggiore;
13. Trattamenti concomitanti con altri agenti farmaci sperimentali;
14. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l’assorbimento del trattamento di studio;
15. Qualsiasi test positivo per HBV o HCV indicante la presenza del virus, ad esempio Hepatitis B surface antigene (HBsAg, antigene Australia) positivo, o Hepatitis C anticorpo (anti-HCV) positivo (eccetto se HCV-RNA è negativo).
16. Pazienti immunocompromesse, ad esempio pazienti che sono note per essere sierologicamente positive per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV);
17. Pazienti con metastasi cerebrali non controllate sintomatiche (TC/RMN del cranio è richiesta al basale). La paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purchè questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento;
18. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo ed evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni;
19. ECG a riposo che indica condizioni cardiache incontrollate e potenzialmente irreversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad esempio ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento del QTcF > 470 ms, disturbi elettrolitici, ecc), o pazienti con sindrome congenita del QT lungo;
20. Evidenza di qualsiasi altra condizione medica, esame fisico o risultati di laboratorio che possono interferire con il trattamento pianificato, influenzare la compliance della paziente o esporre la paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento;
21. Uso concomitante di forti inibitori del CYP3A (es. Itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare Olaparib è di 2 settimane;
22. Uso concomitante di noti forti induttori del CYP3A4 (es fenobarbital, enzatulamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A4 (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare è Olaparib è 5 settimane per enzatulamide o fenobarbital e 3 settimane per gli altri agenti farmaceutici;
23. Pazienti con nota ipersensibilità ad Olaparib o a qualsiasi eccipiente del prodotto;
24. Presenza di qualsiasi altra condizione che, secondo l’ opinione dello Sperimentatore, renderebbe controindicata la partecipazione della paziente allo studio o potrebbe interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio.

Numero di pazienti previsti: 

200

Schema di trattamento: 

Olaparib 300 mg (2 cpr da 150 mg) due volte al giorno (BID).
Il farmaco sarà assunto, continuativamente, per 28 giorni, fino a PD, per un massimo di 24 mesi (1 ciclo =28 giorni).
Dopo 24 mesi, le pazienti in risposta completa, senza evidenza di progressione di malattia, termineranno il mantenimento con Olaparib.
Le pazienti con evidenza di malattia stabile, potranno continuare a ricevere Olaparib, oltre i 24 mesi, previa consultazione/autorizzazione del promotore.

Trattamento sperimentale: 

Olaparib

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Descrivere l'efficacia dell’ Olaparib come trattamento di mantenimento in prima linea e valutare il valore prognostico delle caratteristiche cliniche e biologiche dei pazienti e dei biomarcatori tumorali, in termini di PFS.

Obiettivi secondari dello studio: 

- Valutare l’efficacia di un trattamento successivo, dopo la progressione ad Olaparib sulla PFS (PFS 2);
- Valutare l’efficacia di Olaparib come terapia di mantenimento in prima linea in termini di sopravvivenza globale (OS);
- Valutare il valore prognostico delle caratteristiche cliniche e biologiche dei pazienti e dei biomarcatori tumorali in questo setting, in termini di OS;
- Valutare il profilo di tossicità di Olaparib.

Studi collaterali: 

Progetto traslazional: Validare un test accademico per valutare l’HRD (Homologous Recombination Deficiency) comparandone la concordanza con il test commerciale Miriad MyChoice.

Note generali: 

NB: E' prevista l'attivazione di ulteriori Centri partecipanti

Data di inizio dell'arruolamento: 09.12.2021

Periodo previsto di arruolamento: 24 mesi

Data di fine dell'arruolamento: 30.12.2023

Centri partecipanti

Sud Italia e isole

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA
Oncologia Clinica Sperimentale Uro-Ginecologica

Riferimento: Dr. Sandro Pignata
Telefono: 0815903409
Email: s.pignata@istitutotumori.na.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2021-000244-21

Data di inserimento: 01.03.2022

Promotore

Istituto Nazionale Tumori, IRCCS- Fondazione G. Pascale, Napoli

Riferimento: Dr.ssa Clorinda Schettino

Telefono: 0815903571

Email: c.schettino@istitutotumori.na.it

Localita: Napoli

CRO

NA

Principal Investigator ITALIA

Istituto Nazionale Tumori, IRCCS- Fondazione G. Pascale, Napoli

Riferimento: Dr. Sandro Pignata

Telefono: 0815903409

Email: s.pignata@istitutotumori.na.it

Localita: Napoli

 

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