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MITO CERV 3: Studio di Fase II su Carboplatino-Paclitaxel-Pembrolizumab nel trattamento neoadiuvante del carcinoma cervicale localmente avanzato.

Studio Clinico

Patologia: Tumori dell’utero

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Adiuvante/neoadiuvante

Criteri di inclusione: 

- Donne che abbiano compiuto almeno 18 anni di età al momento dell’inclusione nello studio, con diagnosi istologicamente confermata di carcinoma cervicale di stadio FIGO IB2-IIB. Sono ammessi gli istotipi squamosi, adenocarcinoma e adenosquamoso;
- >1% di cellule tumorali positive per PD-L1, valutato attraverso IHC;
- Pazienti idonee alla chemioterapia con Carboplatino e Paclitaxel, secondo gli standard di cura locali;
- Pazienti che non si trovino in stato di gravidanza e/o allattamento, non potenzialmente fertili (vedere Appendice 3 del protocollo) oppure pazienti potenzialmente fertile, ma disponibili ad utilizzare un metodo contraccettivo appropriato (vedere Appendice 3 del protocollo) durante tutto il periodo di trattamento e, successivamente, per almeno 4 mesi;
- Firma del consenso informato (da parte della paziente o del rappresentante legale, se applicabile);
- Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se la progressione è stata dimostrata in tali lesioni;
- Fornire un campione di tessuto tumorale d’archivio o, preferibilmente, una nuova biopsia escissionale o nucleo di una lesione tumorale appena ottenuta. Blocchi di tessuto fissato con formalina e incluso in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini.
Nota: se verranno inviati vetrini non colorati, questi dovranno essere inviati entro 14 giorni dalla data in cui i vetrini vengono tagliati;
- ECOG Performance Status 0-1. La valutazione del Performance Status deve essere effettuata entro 7 giorni prima della data di inizio del trattamento.
- Adeguata funzionalità d’organo. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento di studio.
- Nessuna precedente chemioterapia sistemica o radioterapia per il trattamento del carcinoma cervicale.

Criteri di esclusione: 

- Test di gravidanza positive nelle urine entro 72 ore dall’inizio del trattamento (vedere Appendice 3 del protocollo). Se il test è positivo o non può essere confermata la negatività, dovrà essere effettuato un test di gravidana sierologico.
- Precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatorio o co-inibitorio delle cellule T (es. CTLA-4, OX 40, CD137);
- Precedente radioterapia palliative entro 2 settimane dall'inizio del trattamento di studio. Le pazienti devono aver recuperato da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non deve essere richiesto un trattamento con corticosteroidi e non devono aver sofferto di polmonite da radiazioni;
- Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a: morbillo, la parotite, la rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, la rabbia, bacillo Calmette-Guérin (BCG) e il vaccino contro il tifo. I vaccini antinfluenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini non vivi e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono ammessi;
- Pazienti che stanno partecipando o hanno partecipato ad uno studio clinico o che hanno utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento di studio.
Nota: le pazienti che sono entrate nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del farmaco sperimentale precedente;
- Diagnosi di immunodeficienza o che stanno ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (ad un dosaggio che supera i 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio;
- Pazienti con nota neoplasia addizionale in progressione o che ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad esempio carcinoma mammario, cancro cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa;
- Metastasi al SNC attive e/o meningite carcinomatosa. Le pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché radiologicamente stabili, ovvero senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane (la valutazione radiologica deve essere eseguita durante lo screening), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento steroideo per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento di studio;
- Grave ipersensibilità (Grado≥ 3) a Pembrolizumab e/o uno qualsiasi dei suoi eccipienti;
- Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi). La terapia sostitutiva (es. Tiroxina, insulina o terapia sostitutiva corticosteroidea fisiologica per insufficienza surrenalica o pituitaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
- Storia di polmonite (non infettiva) trattata con steroidi o attualmente presente;
- Infezione attiva che richiede una terapia sistemica;
- Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
- Storia nota di epatite B (definita come reattiva dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]) o di infezione da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA);
- Storia nota di TB attivo (Bacillus Tuberculosis).
- Qualsiasi passata o attuale condizione, terapia o anomalia di laboratorio che possa confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione della paziente allo studio, per tutta la sua durata, oppure se, secondo il parere del medico dello studio, la partecipazione allo studio non sia nell’ interesse della paziente;
- Disturbi psichiatrici o abuso di sostanze che interferirebbero con la possibilità di aderire alle procedure dello studio;
- Stato di gravidanza o allattamento o intenzione di concepire durante il corso dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento;
- Storia di incidente cerebrovascolare, embolia polmonare o trombosi venosa profonda di grado 3 non trattata (TVP) negli ultimi 6 mesi;
- Enterite di grado ≥2 secondo NCI CTCAE (version 5.0);
- Storia di infarto miocardico, angina instabile, emorragia subaracnoidea, ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio;
- Malattia cardiovascolare attiva clinicamente significativa (ad esempio insufficienza cardiaca congestizia maggiore o aneurisma aortico, classe II o superiore secondo la classificazione del New York Heart Association o [CHF]);
- Aritmia cardiaca grave che richiede un trattamento farmacologico. Questo non include la fibrillazione atriale asintomatica con frequenza ventricolare controllata.
- Patologia vascolare (ad es. Aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa) entro 6 mesi prima dell'arruolamento dello studio
- Neuropatia periferica di grado ≥2 di NCI CTCAE (versione 5.0).

Trattamento sperimentale: 

Chemioterapia con Carboplatino+Paclitaxel (Carboplatino AUC 5 d1 q 21+ Paclitaxel 175 mg/mq d1 q21) + Pembrolizumab 200 mg dose fissa, q21 per 6 cicli (3 cicli di chemioterapia neoadiuvante + 3 cicli di chemioterapia adiuvante), seguiti da mantenimento con Pembrolizumab 200 mg dose fissa, fino a 35 cicli.

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Comparare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato quando trattate con Pembrolizumab in associazione alla chemioterapia standard rispetto ai controlli storici.
Si prevede che il trattamento sperimentale aumenti la sopravvivenza libera da progressione a 2 anni: nei controlli storici è del 60% e nelle pazienti trattate con Pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia si ipotizza essere dell’80%.

Obiettivi secondari dello studio: 

- Comparare la sopravvivenza globale (OS) di pazienti che ricevono la combinazione di Pembrolizumab e chemioterapia rispetto ai controlli storici;
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità della combinazione di Pembrolizumab e chemioterapia in questa popolazione di pazienti;
la risposta radiologica (secondo i criteri RECIST e iRECIST modificato) di pazienti che hanno ricevuto la combinazione di Pembrolizumab e chemioterapia rispetto ai controlli storici;
- Confrontare il tasso di risposta patologica di pazienti che ricevono la combinazione di Pembrolizumab e chemioterapia rispetto ai controlli storici;
- Valutare la Qualità di vita in pazienti trattate con Pembrolizumab in combinazione al trattamento chemioterapico standard;
- Valutare la correlazione tra l'espressione di PD-L1 e il tasso di risposta clinica e patologica.

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale S.Orsola Malpighi, Università di Bologna
Via Pietro Albertoni 15 - 40138 Bologna - BO

 

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI

 

Centro di Riferimento Oncologico
Via Franco Gallini 2 - 33081 Aviano - PN

 

Presidio Ospedaliero di Faenza
Viale Stradone 9 - 48018 Faenza - RA
Ospedale Civile degli Infermi

 

Ospedale di Lugo
Viale Dante 10 - 48022 Lugo - RA

 

Ospedale S. Maria delle Croci, Ravenna
Viale Randi 5 - 48121 Ravenna - RA
Ospedale Santa Maria delle Croci

 

Ospedale “Infermi” Rimini
Via Settembrini 2 - 47923 Rimini - RN

 

IRCCS Candiolo (TO)
St.Provinciale Km 3,95 SP142 - 10060 Candiolo - TO

 

Ospedale Sacro Cuore Don Calabria
Via Via Don A. Sempreboni 5 - 37024 Negrar - VR

 

Centro Italia

Fondazione Policlinico A. Gemelli
Largo Agostino Gemelli 8 - 00168 Roma - RM

Riferimento: Prof.ssa Domenica Lorusso
Telefono: 0630158545
Email: domenica.lorusso@policlinicogemelli.it

 

Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”
Via Elio Chianesi 53 - 00144 Roma - RM

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2019-000318-12

Data di inserimento: 02.11.2021

Promotore

Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Roma

CRO

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Principal Investigator ITALIA

Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Roma

Riferimento: Prof.ssa Domenica Lorusso

Telefono: 0630158545

Email: domenica.lorusso@policlinicogemelli.it

Localita: Roma

 

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