MO41552 - Studio di Fase III, randomizzato, in aperto e multicentrico volto a valutare Entrectinib rispetto a Crizotinib in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico che presenta riarrangiamenti del gene ROS1 con e senza metastasi del sistema nervoso centrale

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie del polmone

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: III

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

Per accedere allo studio, i pazienti dovranno soddisfare i seguenti criteri:

• Sottoscrizione del modulo di consenso informato.
• Età ≥ 18 anni al momento della sottoscrizione del modulo di consenso informato.
• Diagnosi di NSCLC avanzato o recidivante (stadio IIIB/C, non candidabile a trattamento radicale) oppure metastatico (stadio IV) con un riarrangiamento documentato del gene ROS1 confermata dall’esame istologico o citologico.
• Affinché un paziente venga preso in considerazione per lo studio, la positività documentata per riarrangiamenti del gene ROS1 dovrà essere stata determinata localmente presso laboratori diagnostici con certificazione CLIA o accreditamento analogo tramite metodi analitici basati sull’acido nucleico che fanno affidamento sulla valutazione diretta dei riarrangiamenti del gene ROS1 nel tessuto tumorale. Tra gli esempi di metodi accettabili si annoverano sequenziamento di nuova generazione (NGS), sequenziamento di Sanger, reazione di trascrittasi inversa (reverse transcriptase polymerase chain reaction [RT-PCR]), NanoString ed EdgeSeq. Anche l’ibridazione con fluorescenza in situ (FISH) rappresenta un metodo accettabile, con positività per ROS1 intesa come l’identificazione di almeno il 15% di nuclei neoplastici con riarrangiamenti del gene ROS1 in un numero minimo complessivo di 50 nuclei neoplastici. L’immunoistochimica (IHC) non è ritenuta un metodo accettabile.
• Nessun trattamento precedente con inibitori della tirosin-chinasi diretti contro ROS1, chemioterapie o altre terapie sistemiche per l’NSCLC avanzato o recidivante (stadio IIIB/C non candidabile a trattamento radicale) oppure metastatico (stadio IV).
• Sono ammesse radioterapie precedenti purché siano trascorsi più di 14 giorni tra la fine del trattamento e la randomizzazione. I pazienti sottoposti a irradiazione cerebrale dovranno aver concluso la radioterapia panencefalica almeno 14 giorni prima, e/o la radiochirurgia stereotassica almeno 7 giorni prima, dell’inizio del trattamento con entrectinib.
• Malattia sistemica misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
• I pazienti con lesioni dell’SNC misurabili e non misurabili in base ai criteri RECIST v1.1, tra cui carcinomatosi leptomeningea, saranno ritenuti idonei, a condizione che il paziente sia neurologicamente stabile da almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.
• I pazienti trattati con corticosteroidi dovranno essere in terapia con una dose stabile o decrescente di corticosteroidi nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento. È ammesso il ricorso a una profilassi anticonvulsivante a condizione che i pazienti assumano farmaci antiepilettici non induttori enzimatici (non-EIAED) (Appendice 6). Qualora in precedenza i pazienti fossero in trattamento con EIAED (Appendice 6) e tale terapia sia stata interrotta, l’interruzione dovrà essere avvenuta almeno 2 settimane prima dell’inizio del trattamento con entrectinib.

N.B.: le lesioni dell’SNC precedentemente irradiate non potranno essere scelte come lesioni bersaglio (misurabili).

• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• Performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2 (vedere Appendice 4).
• Adeguata funzionalità ematologica:
  • Conta piastrinica ≥ 75 x 109/l.
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 cellule/µl.
  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dl.
• Adeguata funzionalità renale:
  • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata con l’equazione Modification of Diet in Renal Disease pari ad almeno 45 ml/min/1,73 m2 (vedere Appendice 9).
• Adeguata funzionalità epatica:
  • Aspartato transaminasi sierica (AST; transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT]) e alanina transaminasi sierica (ALT; transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) ≤ 3,0 volte il limite superiore della norma (ULN); ≤ 5,0 volte l’ULN se sono presenti metastasi epatiche.
  • Bilirubina sierica totale ≤ 2,0 volte l’ULN; i pazienti con pregressi noti di sindrome di Gilbert e/o innalzamenti isolati dei livelli di bilirubina indiretta saranno ritenuti idonei.
• I pazienti dovranno essersi ristabiliti dagli effetti di eventuali interventi di chirurgia maggiore o lesioni traumatiche significative almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio secondo il parere dello sperimentatore.
• Capacità di ingerire entrectinib e crizotinib intatti senza masticare, spezzare o aprire le capsule.
• Per le donne in età fertile: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o ad adottare metodi contraccettivi che garantiscano un tasso di insuccesso < 1% all’anno durante il periodo di trattamento e fino a 5 settimane dopo l’ultima dose di entrectinib o per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose di crizotinib.
• Con “in età fertile” si intendono donne in cui è già comparso il menarca ma che non sono ancora in stato postmenopausale (≥ 12 mesi consecutivi di amenorrea senza identificazione di cause diverse dalla menopausa) e che non si sono sottoposte a sterilizzazione chirurgica (asportazione delle ovaie e/o dell’utero).
• Tra gli esempi di metodi contraccettivi con tasso di insuccesso < 1% all’anno si annoverano chiusura bilaterale delle tube, vasectomia, contraccettivi ormonali che inibiscono l’ovulazione e dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e in rame.
• I contraccettivi ormonali ad azione sistematica utilizzati dalle pazienti di sesso femminile devono essere combinati con un metodo di barriera
• L’affidabilità dell’astinenza sessuale dovrà essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale della paziente. L’astinenza periodica (per es. metodo del calendario, dell’ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono ritenuti metodi contraccettivi accettabili.
• Per gli uomini: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o a far uso di metodi contraccettivi e consenso ad astenersi dalla donazione del seme, secondo quanto definito di seguito:
• Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile dovranno praticare l’astinenza o usare il preservativo insieme a un altro metodo contraccettivo che, in associazione al profilattico, garantisca un tasso di insuccesso < 1% all’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di entrectinib o per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose di crizotinib. Nel corso del medesimo periodo, gli uomini dovranno astenersi dalla donazione del seme.
• Gli uomini con partner di sesso femminile in gravidanza dovranno praticare l’astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di entrectinib o per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose di crizotinib, al fine di evitare l’esposizione dell’embrione.
• L’affidabilità dell’astinenza sessuale dovrà essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica (per es. metodo del calendario, dell’ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono ritenuti metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione: 

I pazienti che soddisferanno uno qualsiasi dei seguenti criteri non potranno accedere allo studio:

• Partecipazione in corso a un’altra sperimentazione clinica terapeutica.
• Trattamento precedente con inibitori della tirosin-chinasi diretti contro ROS1, chemioterapie o altre terapie sistemiche per l’NSCLC avanzato o recidivante (stadio IIIB/C non candidabile a trattamento radicale) oppure metastatico (stadio IV).
• Tossicità di grado uguale o superiore a 3 secondo i criteri NCI-CTCAE v5.0 dovute a qualsiasi terapia precedente (ad esclusione di alopecia, affaticamento, nausea e inappetenza) che non hanno evidenziato miglioramenti e che si ritiene interferiscano con l’attuale farmaco in studio in senso stretto.
• Anamnesi positiva per recente (negli ultimi 3 mesi) insufficienza cardiaca congestizia o frazione di eiezione ≤ 50% sintomatica osservata durante lo screening dello studio.
• Anamnesi positiva per prolungamento dell’intervallo QTc (per es. dimostrazione ripetuta di un intervallo QTcF > 450 millisecondi in ECG effettuati ad almeno 24 ore di distanza l’uno dall’altro) (vedere Appendice 10).
• Anamnesi positiva per altri fattori di rischio per torsione di punta (per es. anamnesi familiare positiva per sindrome del QT lungo).
• Neuropatia sensoriale periferica di grado ≥ 2.
• Pneumopatia interstiziale o fibrosi interstiziale nota oppure anamnesi positiva per polmonite indotta da inibitori della tirosin-chinasi.
• N.B.: le pneumopatie radioindotte non sono comprese in questo criterio di esclusione.
• Precedente neoplasia maligna negli ultimi 3 anni (diversa da forme trattate con intento curativo di carcinoma cutaneo basocellulare, tumore gastrointestinale (GI) in stadio iniziale sottoposto a resezione endoscopica, carcinoma in situ della cervice o qualsiasi tumore curato che si ritenga non abbia alcun impatto sulla PFS e sulla OS per l’NSCLC attuale).
• Recupero incompleto da interventi chirurgici precedenti l’inizio del trattamento in studio che interferirebbe con la determinazione della sicurezza o dell’efficacia.
• Malattia GI attiva (per es. malattia di Crohn, colite ulcerosa o sindrome dell’intestino corto) o altra sindrome da malassorbimento che potrebbe ragionevolmente influire sull’assorbimento del farmaco.
• Anamnesi positiva per polmonite indotta da terapia.
• Qualsiasi condizione (negli ultimi 3 mesi) che interferirebbe con la determinazione della sicurezza o dell’efficacia dei trattamenti in studio, per es. infarto del miocardio, angina instabile, bypass aorto-coronarico/di arteria periferica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, ictus, bradicardia sintomatica o aritmie incontrollate necessitanti di trattamento farmacologico.
• Infezioni attive note che interferirebbero con la valutazione della sicurezza o dell’efficacia dei trattamenti in studio (batteriche, micotiche o virali, compresa positività per il virus dell’immunodeficienza umana).
• Anamnesi positiva per ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti delle formulazioni di entrectinib e/o crizotinib.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Positività per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata a sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nota.
• Qualsiasi malattia o condizione concomitante clinicamente significativa che potrebbe interferire con, o a causa della quale il trattamento potrebbe interferire con, la conduzione dello studio o l’assorbimento di farmaci orali, oppure che, secondo il parere dello sperimentatore principale, esporrebbe il paziente dello studio a un rischio inaccettabile.
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che potrebbe compromettere il rispetto dei requisiti del protocollo dello studio e/o delle procedure di follow-up; tali condizioni dovranno essere discusse con il paziente prima dell’ingresso nella sperimentazione.

Trattamento sperimentale: 

Rozlytrek

Trattamento di controllo: 

Crizotinib

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2019-003859-11

Data di inserimento: 04.04.2022

Data di aggiornamento: 06.07.2023

Promotore

Hoffmann-La Roche

Principal Investigator ITALIA

IRCCS Istituti Fisioterapici Ospitalieri (IFO), Roma

Riferimento: Dr.ssa Lorenza Landi

Telefono: 0652662205

Email: lorenza.landi@ifo.it

Localita: Roma