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MO43576 - Studio randomizzato, multicentrico, in aperto, di cross-over per la valutazione della preferenza riportata dai partecipanti e dagli operatori sanitari per atezolizumab sottocutaneo rispetto alla formulazione endovenosa di atezolizumab in partecipanti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie del polmone

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

- Modulo di consenso informato firmato
- Età ≥ 18 anni alla data della firma del modulo di consenso informato
- Capacità di conformarsi al protocollo dello studio
- Performance status secondo l'ECOG di 0 o 1
- Per le donne potenzialmente fertili: consenso a praticare l'astinenza (astenersi dai rapporti eterosessuali) o a utilizzare metodi contraccettivi, come definito di seguito:
Le donne devono praticare l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi che determinino un
tasso di insuccesso < 1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab.
Una donna è considerata potenzialmente fertile se ha avuto il menarca, non ha raggiunto uno stato post-menopausale (≥ 12 mesi consecutivi di amenorrea senza altra causa identificata oltre alla menopausa) e non è definitivamente infertile a seguito di intervento chirurgico (ovvero asportazione delle ovaie, delle tube di Falloppio e/o dell'utero) oppure per un'altra causa determinata dallo sperimentatore (per es. agenesia Mülleriana). La definizione di donna potenzialmente fertile può essere adattata per allinearla alle linee guida o alle disposizioni locali. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di insuccesso < 1% all'anno comprendono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e deve corrispondere allo stile di vita preferito e abituale del partecipante. L'astinenza periodica (per es. secondo il metodo del calendario, dell'ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi anticoncezionali adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dalle disposizioni locali, i metodi contraccettivi adeguati localmente riconosciuti e le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato locale.
- Funzione ematologica e d'organo finale adeguate, in base ai risultati di laboratorio riportati di seguito, ottenuti nei 14 giorni precedenti all'inizio del trattamento dello studio:
    - ANC ≥ 1,5 × 109/l (1.500/µl) senza supporto con fattori stimolanti le colonie granulocitarie
    - Conta linfocitaria ≥ 0,5 × 109/l (500/µl)
    - Conta piastrinica ≥ 100 × 109/l (100,000/µl) senza trasfusione
    - Emoglobina ≥ 90 g/l (9 g/dl) I partecipanti possono ricevere una trasfusione per soddisfare questo criterio.
    - AST, ALT e ALP ≤ 2,5 × il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) con le seguenti eccezioni:
Partecipanti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤ 5 × ULN
Partecipanti con metastasi epatiche o ossee documentate: ALP ≤ 5 × ULN
o Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN con la seguente eccezione:
Partecipanti con malattia di Gilbert accertata: bilirubina totale ≤ 3 × ULN
    - Clearance della creatinina ≥ 45 ml/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault)
    - Albumina ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
    - Per i partecipanti non sottoposti a terapia anticoagulante: INR e aPTT ≤ 1,5 × ULN
- Per i partecipanti sottoposti a terapia anticoagulante: regime anticoagulante stabile.
- Cute normale intatta, senza tatuaggi potenzialmente oscuranti, pigmentazione o lesioni nell'area
destinata all'iniezione.Test HIV negativo allo screening, con la seguente eccezione: i partecipanti con un test HIV positivo allo screening sono idonei purché siano trattati con una terapia anti-retrovirale stabile, presentino una conta di cellule CD4 ≥ 200/ µl e abbiano una carica virale irrilevabile.
- Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening.
- Test degli anticorpi di superficie dell'epatite B (HBsAb) positivo allo screening o HBsAb negativo allo
screening accompagnato da una delle seguenti condizioni:
- Anticorpi contro l'antigene core dell'epatite B totale (HBcAb) negativo.
- Test dell'HBcAb totale positivo seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo (in
base alla definizione del laboratorio locale)
- Il test del DNA dell'HBV deve essere eseguito per i partecipanti che presentano un test dell'HBsAg
negativo, un test dell'HBsAb negativo e un test dell'HBcAb totale positivo.
- Test degli anticorpi del virus dell’epatite C (HCV) negativo allo screening o test dell'anticorpo
dell'HCV positivo seguito da un test dell'RNA dell'HCV negativo allo screening
- Il test dell'RNA dell'HCV deve essere eseguito per i partecipanti che presentano un test degli
anticorpi dell'HCV positivo.
- Se è presente un accesso venoso per la somministrazione EV, possibilità di ricevere il trattamento
con atezolizumab EV, e con qualsiasi altro farmaco EV che potrebbe essere necessario, mediante un catetere periferico. Partecipanti affetti da NSCLC in stadio iniziale
- I partecipanti devono essere stati sottoposti a resezione completa di un NSCLC in stadio IIB-IIIB (T3-
N2) confermato istologicamente o citologicamente (secondo il sistema di stadiazione UICC/AJCC, 8a edizione; Detterbeck et al. 2018).
I tipi accettati di resezione includono: lobectomia, lobectomia sleeve, bilobectomia o pneumonectomia.
Non è ammessa la resezione mediante segmentectomia o la resezione a cuneo.
Se prima dell'intervento chirurgico non è stata eseguita una mediastinoscopia, si prevede che sia stato eseguito almeno un prelievo sistematico di campioni di linfonodi mediastinici. Con prelievo sistematico si intende l'asportazione di almeno un linfonodo rappresentativo ai livelli specificati. Per una toracotomia destra è necessario un prelievo di campioni ai livelli 4 e 7, mentre per una toracotomia sinistra ai livelli 5 e/o 6 e 7. I livelli 10 e 11 sono necessari indipendentemente dalla lateralità del tumore.
- Espressione di PD-L1 TC ≥ 1% (test VENTANA PD-L1 (SP263) IHC) o TPS ≥ 1% (test Dako PD L1 IHC 22C3 pharmDx), come documentato con analisi locale o centrale di un campione di tessuto tumorale rappresentativo.
I partecipanti possono essere arruolati in base alla documentazione locale di espressione di PD-L1 purché siano soddisfatti i criteri descritti di seguito. Se il partecipante non dispone della documentazione locale dell'espressione di PD-L1 o se la documentazione locale dell'espressione di PD-L1 non soddisfa i criteri definiti, sarà necessaria un'analisi centrale del PD-L1, come descritto di seguito.
Analisi locale del PD-L1: è richiesta la documentazione dello stato di PD-L1 noto, come determinato con test VENTANA PD-L1 (SP263) IHC o test Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. L'analisi del PD-L1 deve essere approvata dalle autorità sanitarie (ovvero deve rispettare le disposizioni locali in materia di farmaci/dispositivi) e deve essere eseguita in conformità alle raccomandazioni e ai requisiti del produttore.
Analisi centrale del PD-L1: Quando è necessaria un'analisi centrale, prima dell'arruolamento nello studio devono essere trasmessi un campione tumorale (conservato o fresco) fissato in formalina, incluso in paraffina (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) in un blocco di paraffina (preferibile) o almeno 5 vetrini seriali contenenti sezioni seriali fresche non sottoposte a colorazione, unitamente al relativo referto patologico.
- I partecipanti devono aver portato a termine la chemioterapia adiuvante tra le 4 e le 12 settimane
prima della randomizzazione e devono essersi adeguatamente ristabiliti dalla chemioterapia. Partecipanti affetti da NSCLC in stadio IV
- NSCLC non squamoso o squamoso in stadio IV, confermato istologicamente o citologicamente (in base al sistema di stadiazione UICC/AJCC, 8a edizione; Detterbeck et al. 2018).
I partecipanti affetti da tumori di istologia mista devono essere classificati come non squamosi o squamosi in base alla componente istologica maggiore.
- Aspettativa di vita ≥ 18 settimane.
- Espressione di PD-L1 TC ≥ 50% (test VENTANA PD-L1 (SP263) IHC) o TPS ≥ 50% (test Dako PD
L1 IHC 22C3 pharmDx) o TC3 o IC3 (test VENTANA PD-L1 (SP142) IHC), come documentato con analisi locale o centrale di un campione di tessuto tumorale rappresentativo.
I partecipanti possono essere arruolati in base alla documentazione locale di espressione di PD-L1 purché siano soddisfatti i criteri descritti di seguito. Se il partecipante non dispone della documentazione locale dell'espressione di PD-L1 o se la documentazione locale dell'espressione di PD-L1 non soddisfa i criteri definiti, sarà necessaria un'analisi centrale del PD-L1, come descritto di seguito.
Analisi locale del PD-L1: è richiesta la documentazione dello stato di PD-L1 noto, come determinato con test VENTANA PD-L1 (SP263) IHC, test Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx o test VENTANA PD-L1 (SP142) IHC. L'analisi del PD-L1 deve essere approvata dalle autorità sanitarie (ovvero deve rispettare le disposizioni locali in materia di farmaci/dispositivi) e deve essere eseguita in conformità alle raccomandazioni e ai requisiti del produttore.
Analisi centrale del PD-L1: quando è necessaria un'analisi centrale, prima dell'arruolamento nello studio devono essere trasmessi un campione tumorale (conservato o fresco) fissato in formalina, incluso in paraffina (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) in un blocco di paraffina (preferibile) o almeno 5 vetrini seriali contenenti sezioni seriali fresche non sottoposte a colorazione, unitamente al relativo referto patologico.
- Nessun trattamento sistemico precedente per l'NSCLC non squamoso o squamoso in stadio IV.
- Per i partecipanti che sono stati trattati con precedente chemioterapia, radioterapia o chemioradioterapia neoadiuvante o adiuvante con intento curativo per la malattia non metastatica deve essere trascorso un intervallo senza trattamento di almeno 6 mesi tra la randomizzazione e l'ultimo ciclo di chemioterapia, radioterapia o chemioradioterapia.

Criteri di esclusione: 

Tutti i partecipanti
- Anamnesi di neoplasia maligna nei 5 anni precedenti all'inizio del trattamento dello studio, fatta eccezione per il carcinoma oggetto di valutazione in questo studio e le neoplasie maligne con un rischio trascurabile di metastasi o decesso (per es. tasso di OS a 5 anni > 90%), quali forme adeguatamente trattate di carcinoma in situ della cervice uterina, carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino in stadio I.
- Dolore correlato al tumore, non controllato.
I partecipanti che necessitano di antidolorifici devono assumerne un regime stabile all'ingresso
nello studio. Le lesioni sintomatiche (per es. metastasi ossee o metastasi che causano ripercussioni sui nervi) assoggettabili a radioterapia palliativa devono essere state trattate prima dell'arruolamento. I partecipanti devono essersi ristabiliti dagli effetti della radioterapia. Non è previsto nessun periodo di recupero minimo richiesto.
Per le lesioni metastatiche asintomatiche, la cui ulteriore crescita causerebbe probabilmente deficit funzionali o dolore intrattabile (per es. metastasi epidurale non attualmente associata a compressione del midollo spinale) deve essere presa in considerazione una terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento.
- Casi non controllati di versamento pleurico, versamento pericardico o ascite che necessitino di
procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o con frequenza maggiore).
Sono ammessi i partecipanti con cateteri permanenti (per es. PleurX ®).
- Partecipanti con mutazione sensibilizzante nota nel gene EGFR o oncogene di fusione ALK.
I partecipanti con stato della mutazione EGFR o ALK non noto, che potrebbero presentare una mutazione EGFR sensibilizzante [ovvero partecipanti con istologia non squamosa (inclusi quelli con istologia mista che includa qualsiasi componente non squamosa) e senza altra mutazione driver nota] dovranno essere testati al pre-screening/screening. I partecipanti affetti da tumori con istologia squamosa, il cui stato della mutazione EGFR o ALK non sia noto, non dovranno essere testati al pre-screening/screening.
EGFR e/o ALK possono essere valutati in un laboratorio locale o centrale. Lo stato di EGFR valutato a livello locale deve essere valutato sul tessuto utilizzando un'analisi che rilevi le mutazioni negli esoni 18-21. L'analisi deve essere approvata dalle autorità sanitarie (ovvero deve rispettare le disposizioni locali in materia di farmaci/dispositivi) e deve essere eseguita in conformità alle raccomandazioni e ai requisiti del produttore. Se l'analisi non soddisfa i criteri indicati sopra, EGFR e/o ALK devono essere valutati da un laboratorio centrale. Se vengono trasmessi campioni per l'analisi centrale di EGFR e/o ALK, dovranno essere forniti ulteriori vetrini (vedere il manuale di laboratorio).
- Anamnesi di metastasi leptomeningea.
- Ipercalcemia non controllata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/l, calcio > 12 mg/dl o calcio corretto > ULN).
- Anamnesi o presenza in atto di malattia autoimmune o deficit immunitario inclusi, ma non solo,
miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:
    I partecipanti con anamnesi di ipotiroidismo correlato a malattia autoimmune, trattati con terapia sostitutiva a base di ormone tiroideo, sono idonei allo studio.
    I partecipanti con diabete mellito di tipo 1 controllato, trattati con regime insulinico, sono idonei allo studio.
    I partecipanti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con manifestazioni solo dermatologiche (per es. i partecipanti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei allo studio purché soddisfino tutte le seguenti condizioni:
- L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea.
- La malattia è ben controllata al basale e necessita solo di corticosteroidi topici a bassa potenza.
- Nessuna esacerbazione acuta della condizione pre-esistente che necessiti di psoralen e radiazioni con raggi ultravioletti A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali negli ultimi 12 mesi.
- Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (per es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaco o polmonite idiopatica oppure evidenza di polmonite attiva rilevabile con la tomografia computerizzata (TC) al torace eseguita allo screening.
- È ammessa l'anamnesi di polmonite da radioterapia nel campo irradiato (fibrosi).
- Tubercolosi attiva.
- Malattia cardiovascolare significativa (quale cardiopatia di classe II o superiore secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti all'inizio del trattamento dello studio, aritmia instabile o angina instabile.
- Procedura chirurgica maggiore non diagnostica nelle 4 settimane precedenti all'inizio del trattamento dello studio o previsione di necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio.
- Infezione grave nelle 4 settimane precedenti all'inizio del trattamento dello studio, inclusi ma non solo, ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave oppure qualsiasi infezione in atto che potrebbe compromettere la sicurezza del partecipante.
- Trattamento con antibiotici terapeutici orali o endovenosi (EV) nelle 2 settimane precedenti all'inizio del trattamento dello studio.
I partecipanti trattati con antibiotici profilattici [per es. per la prevenzione di un'infezione delle vie urinarie o per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)] sono idonei allo studio.
- Trapianto precedente di cellule staminali allogeniche o di organo solido.
- Qualunque altra malattia, disfunzione metabolica, risultato della visita medica o delle analisi cliniche
di laboratorio che costituisca una controindicazione all’impiego di un farmaco sperimentale, possa interferire con l'interpretazione dei risultati o possa determinare per il partecipante un elevato rischio di complicanze legate al trattamento.
- Somministrazione di un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti all'inizio del trattamento dello studio o previsione della necessità di somministrazione di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o nei 5 mesi successivi alla dose finale di atezolizumab.
- Trattamento in corso con terapia anti-virale per l'HBV.
- Trattamento con una terapia sperimentale nei 28 giorni precedenti all'inizio del trattamento dello studio.
- Trattamento precedente con agonisti di CD137 o terapie che bloccano i punti di controllo immunitari inclusi gli anticorpi terapeutici anti-PD-1 e anti-PD-L1
I partecipanti sottoposti a trattamento precedente anti-CTLA-4 possono essere arruolati, purché
siano soddisfatti i seguenti requisiti: - Ultima dose di anti-CTLA-4 almeno 6 settimane prima della randomizzazione
- Nessuna anamnesi di effetti avversi gravi immuno-mediati dovuti ad anti-CTLA-4 (grado 3 e 4 NCI CTCAE)
- Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici inclusi, ma non solo, interferoni e IL-2) nelle
4 settimane o nelle 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) precedenti all'inizio del trattamento dello studio.
È ammesso il trattamento precedente con vaccini antitumorali.
- Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non solo, corticosteroidi,
ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e inibitori del fattore di necrosi tumorale-α -[TNF-α]) nelle 2 settimane precedenti all'inizio del trattamento dello studio o previsione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento dello studio, con le seguenti eccezioni:
- I partecipanti sottoposti a terapia acuta con basse dosi di farmaci immunosoppressori sistemici o a un unico trattamento a dose elevata di farmaci immunosoppressori sistemici (per es. 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al mezzo di contrasto) potrebbero essere idonei allo studio previa valutazione del rapporto rischio-beneficio da parte dello sperimentatore. Se necessario, è disponibile il monitor medico per consulenza.
- I partecipanti trattati con mineralcorticoidi (per es. fludrocortisone), corticosteroidi inalatori o a bassa dose oppure corticosteroidi a bassa dose per la BPCO o l'asma, o corticosteroidi a bassa dose per l'ipotensione ortostatica o l'insufficienza surrenale sono idonei allo studio.
- Anamnesi di gravi reazioni allergiche anafilattiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine di fusione
- Ipersensibilità nota ai prodotti derivati dalle cellule di ovaio di criceto cinese o a qualsiasi componente delle formulazioni di atezolizumab
- Gravidanza o allattamento al seno oppure intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento dello studio o nei 5 mesi successivi alla dose finale del trattamento dello studio
Per le donne potenzialmente fertili è necessario un risultato negativo del test di gravidanza sul siero eseguito nei 14 giorni precedenti all'inizio del trattamento dello studio.
- Allergia o ipersensibilità nota alla ialuronidasi, al veleno di ape o di vespa o a qualsiasi altro
ingrediente della formulazione di rHuPH20
- Patologia (per es. edema agli arti inferiori, cellulite, disturbo linfatico o intervento chirurgico
precedente, sindrome dolorosa pre-esistente, dissezione precedente di linfonodi, ecc.) che potrebbe interferire con una qualsiasi delle valutazioni degli esiti specificate dal protocollo (per es. PK)
- Compressione del midollo spinale non trattata in modo definitivo con intervento chirurgico e/o radioterapia o compressione del midollo spinale diagnosticata e trattata in precedenza senza evidenza di malattia clinicamente stabile per ≥ 2 settimane prima della randomizzazione

Partecipanti affetti da NSCLC in stadio IV
- Metastasi a livello del sistema nervoso centrale (SNC), sintomatiche, non trattate o in progressione attiva
I partecipanti asintomatici con lesioni a carico del SNC trattate sono idonei purché soddisfino tutti i seguenti criteri:
- Il partecipante non deve presentare anamnesi di emorragia intracranica o emorragia
nel midollo spinale.
-  Il partecipante non è stato sottoposto a radioterapia stereotassica nei 7 giorni
precedenti all'inizio del trattamento dello studio, a radioterapia dell'intero cervello nei 14 giorni precedenti all'inizio del trattamento dello studio o a resezione neurochirurgica nei 28 giorni precedenti all'inizio del trattamento dello studio.
-  Il partecipante non ha necessità in corso di corticosteroidi come terapia per la malattia a carico del SNC.
-  Se il partecipante è sottoposto a terapia anti-convulsivante, la dose è considerata
stabile.
-  Le metastasi sono limitate al cervelletto o alla regione sovratentoriale (ovvero nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale).
- Nessuna evidenza di progressione ad interim tra il completamento della terapia mirata al SNC e l'inizio del trattamento dello studio.
I partecipanti asintomatici con metastasi a livello del SNC recentemente rilevate allo screening sono idonei allo studio dopo essere stati sottoposti a radioterapia e/o a intervento chirurgico, senza necessità di ripetere la scansione del cervello di screening.

Trattamento sperimentale: 

atezolizumab

Trattamento di controllo: 

NA

Centri partecipanti

Nord Italia

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI

Riferimento: Prof. Filippo De Marinis
Telefono: 0257489773
Email: filippo.demarinis@ieo.it

 

A.O.U. Maggiore della Carità
Corso Mazzini 18 - 28100 Novara - NO

 

Centro Italia

Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”
Via Elio Chianesi 53 - 00144 Roma - RM
Oncologia Medica B

Riferimento: Prof. Federico Cappuzzo
Telefono: 0652665698
Email: federico.cappuzzo@ifo.gov.it

 

Azienda Ospedaliera Universitaria Senese
Viale Bracci 16 - 53100 Siena - SI

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2021-004067-28

Data di inserimento: 05.04.2022

Promotore

Hoffmann-La Roche

Principal Investigator ITALIA

IEO - Istituto Europeo di Oncologia, Milano

Riferimento: Prof. Filippo De Marinis

Telefono: 0257489773

Email: filippo.demarinis@ieo.it

Localita: Miano

 

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