MOZART - Studio di fase 2 con MOsunetuzumab e ZAnubrutinib (BGB-3111) in pazienti affetti da linfoma follicolare recidivato/refrattario (FIL_MOZART)

Studio Clinico

Patologia: Linfomi

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

1. Pazienti in grado di fornire un modulo di consenso informato scritto approvato dal Comitato Etico Nazionale (CEN) prima dell'inizio di qualsiasi procedura di screening o specifica dello studio; i pazienti dovranno essere in grado di comprendere e attenersi ai requisiti dello studio e al calendario delle valutazioni.
2. Diagnosi istologicamente documentata di cFL (CD20+ mediante citometria a flusso o immunoistochimica) così come definito nella International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms (Campo E., 2022) e nella 5a edizione (2022) della Classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO).
3. Età ≥18 anni.
4. Malattia recidivata o refrattaria. La conferma istologica della recidiva di FL non è obbligatoria, ma è altamente raccomandata.
5. Almeno una e fino a tre precedenti linee di terapia sistemica contenenti un anticorpo anti-CD20 (l'anti-CD20 da solo e/o in combinazione con la radioterapia non è considerato una linea di terapia).
6. Malattia che richiede una terapia sistemica valutata dallo sperimentatore in base alle dimensioni del tumore e/o ai criteri del Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) ≤ 2.
8. Disponibilità di materiale istologico per la revisione centralizzata. Non è obbligatorio che sia noto il referto della revisione diagnostica centralizzata per iniziare il trattamento.
9. Almeno una sede di malattia misurabile o valutabile alla recidiva, come documentato dalla TAC (linfonodi ≥ 1.5 cm nel diametro trasversale più lungo) o dalla FDG-PET (siti FDG avidi). Nota: la RM è consentita solo se non è possibile eseguire la TAC. I pazienti con esclusivo coinvolgimento del midollo osseo sono eleggibili.
10. Conte ematologiche adeguate, definite come segue:
    - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,0 x 10⁹/L;
    - Conta piastrinica ≥ 75 x 10⁹/L;
    - Emoglobina ≥ 9 g/dL.
11. Funzione renale adeguata definita come clearance della creatinina ≥ 40 mL/min (formula di Cockcroft-Gault, normalizzata a 1,72 m²).
12. Funzionalità epatica adeguata secondo l'intervallo di riferimento del laboratorio locale, come segue:
    - Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN;
    - Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica).
13. Il soggetto deve essere in grado di rispettare il programma di visite dello studio e gli altri requisiti del protocollo.
14. Il soggetto deve essere in grado di deglutire capsule o compresse.
15. Le donne devono essere:
    - in menopausa da almeno 1 anno (non devono avere mestruazioni naturali da almeno 12 mesi);
    - sterili chirurgicamente (hanno subito un'isterectomia o un'ooforectomia bilaterale, una legatura delle tube o sono comunque incapaci di avere una gravidanza);
    - se in età fertile (cioè fertili, dopo il menarca e fino alla post-menopausa, a meno che non siano permanentemente sterili), devono osservare astinenza completa da rapporti eterosessuali (non è consentita l'astinenza periodica) o, se sessualmente attive, praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (ad es., contraccettivi orali su prescrizione, iniezioni contraccettive, cerotto contraccettivo, dispositivo intrauterino; le pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali (ad esempio, pillole o dispositivi anticoncezionali) devono utilizzare anche un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio: preservativo) come indicato nella sezione 16.4 del protocollo), prima dell'ingresso, e devono accettare di continuare a utilizzare lo stesso metodo contraccettivo per tutta la durata dello studio e per 30 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di zanubrutinib e per 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di mosunetuzumab.
16. Le donne potenzialmente fertili devono avere un test di gravidanza negativo allo screening.
17. Gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per la durata dello studio e per 1 settimana dopo aver ricevuto l'ultima dose di farmaco in studio.
18. I maschi devono accettare 1 delle seguenti condizioni:
    - praticare una contraccezione di barriera efficace in combinazione con altri metodi descritti nella sezione 16.4 del protocollo, o
    - accettare di praticare l'astinenza completa da rapporti eterosessuali, quando questa sia più in linea con lo stile di vita abituale del soggetto (non è consentita l'astinenza periodica).

Criteri di esclusione: 

1. Diagnosi istologica diversa da cFL (Campo E., 2022).
2. FL R/R trattato con più di tre linee di precedenti (il trapianto autologo di cellule staminali eseguito come parte del consolidamento di una precedente linea di terapia non deve essere considerato una linea di terapia; il mantenimento con rituximab come parte di una precedente linea di terapia non deve essere considerato una linea di terapia; la radioterapia da sola o in combinazione con rituximab non è considerata una linea di terapia).
3. Pazienti con stadio I o II (stadio limitato) idonei al trattamento con sola radioterapia.
4. Precedente terapia con un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) (BTKi).
5. Precedente terapia con un anticorpo bispecifico anti-CD20xCD3 (bsAbs).
6. Necessità di somministrazione di un anticoagulante tipo warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti (es. fenprocoumon). Necessità di trattamento con un forte induttore del CYP3A.
7. Evidenza o storia di trasformazione da FL ad altra istologia aggressiva.
8. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
9. Anamnesi di gravi disturbi emorragici (G>3) o di emorragie spontanee che hanno richiesto trasfusioni di sangue o altri interventi medici. Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la prima dose di farmaco in studio.
10. Aspettativa di vita < 6 mesi.
11. Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
12. Storia di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) o di infezione da EBV cronica attiva.
13. Anamnesi di malattie autoimmuni, tra cui, ma non solo: miocardite, polmonite, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite.
14. Linfoma primario del sistema nervoso centrale (SNC) o coinvolgimento del SNC da parte del linfoma al momento dello screening, come confermato dalla tomografia computerizzata (TAC) cerebrale obbligatoria e, se clinicamente indicato, dalla puntura lombare.
15. Il soggetto ha ricevuto una qualsiasi terapia antitumorale, compresa la chemioterapia, l'immunoterapia, la radioterapia, una terapia sperimentale, compresi gli agenti target a piccola molecola nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio. Se in trattamento con glucocorticoidi al momento dello screening, la dose massima giornaliera deve essere di 10 mg di prednisone (o equivalente).
16. Trattamento precedente con terapia a base di cellule T con recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) nei 90 giorni precedenti la prima somministrazione della terapia.
17. Qualsiasi malattia cardiovascolare incontrollata o significativa [classe NYHA ≥2]:
    a. Infarto miocardico nei 6 mesi precedenti lo screening.
    b. Angina instabile nei 3 mesi precedenti lo screening.
    c. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association
    d. Storia di aritmie clinicamente significative (es. tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsades de pointes).
18. Anamnesi significativa di malattie neurologiche, psichiatriche, endocrinologiche, metaboliche, immunologiche o epatiche che precludano la partecipazione allo studio o compromettano la capacità di dare un consenso informato.
19. Anamnesi di altre neoplasie attive nei 3 anni precedenti l'ingresso in studio, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato, del carcinoma basocellulare della cute o del carcinoma squamocellulare localizzato della cute, del carcinoma della vescica non muscolo-invasivo, del carcinoma della prostata localizzato con punteggio di Gleason 6, di una precedente neoplasia maligna confinata e resecata chirurgicamente con intento curativo.
20. Evidenza di altre condizioni clinicamente significative non controllate, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
    a. Infezione sistemica incontrollata e/o attiva (virale, batterica o fungina), compresa l'infezione attiva in corso da SARS-CoV-2;
    b. Epatite cronica o acuta da virus B (HBV) o epatite C (HCV) che richieda trattamento. Nota: i soggetti con evidenza sierologica di una precedente vaccinazione contro l'HBV (cioè, antigene di superficie dell'epatite B (HBs) negativo, anticorpo anti-HBs positivo e anticorpo antinucleo dell'epatite B (HBc) negativo) o anticorpo anti-HBc positivo per pregressa infezione o per somministrazione endovenosa di immunoglobuline (IVIG) possono partecipare; i portatori sani (HBsAg positivo con HBV-DNA non rilevabile) sono eleggibili. I pazienti con presenza di anticorpi anti-HCV sono eleggibili solo se la PCR è negativa per l'HCV-RNA.
21. Sieropositività all'HIV.
22. Donne in gravidanza o in allattamento. Se donna, la paziente è incinta o sta allattando.
23. Malattia polmonare grave o debilitante.
24. Incapacità di deglutire le capsule o malattie che compromettano in modo significativo la funzione gastrointestinale, come sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, procedure di chirurgia bariatrica, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa.
25. Condizioni mediche di base che, a giudizio dello sperimentatore, rendano pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o possano inficiare l'interpretazione della tossicità o degli AE.
26. Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane prima della somministrazione della prima dose di farmaco in studio.
27. Vaccinazione o necessità di vaccinazione con un vaccino vivo nei 28 giorni precedenti la prima dose di farmaco in studio o in qualsiasi momento durante il trattamento in studio.
28. Dipendenza da alcol o droghe in atto o qualsiasi condizione psichiatrica che possa compromettere la capacità di rispettare le procedure dello studio.
29. Ipersensibilità a zanubrutinib o mosunetuzumab o a uno qualsiasi degli eccipienti dei farmaci di studio.
30. Anemia autoimmune attiva e/o in corso e/o trombocitopenia autoimmune (es. porpora trombocitopenica idiopatica).

Trattamento sperimentale: 

mosunetuzumab + zanubrutinib (M+Z)

Trattamento di controllo: 

- 

Obiettivi primari dello studio: 

Valutare l'efficacia di combinazioni di M+Z in pazienti R/R FL.

Obiettivi secondari dello studio: 

• Valutare l'outcome clinico delle diverse combinazioni di M+Z nei pazienti R/R FL.
• Valutare il profilo di sicurezza delle diverse combinazioni M+Z nei pazienti R/R FL.

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2023-506049-52-00

Data di inserimento: 26.03.2025

Promotore

Fondazione Italiana Linfomi - ETS (FIL ETS)

Principal Investigator ITALIA

Riferimento: Prof. Marco Ladetto
Telefono: 0131206262
Email: marco.ladetto@ospedale.al.it
Località: Alessandria

Riferimento: Prof. Stefano Luminari

Telefono: 0522296623

Email: Stefano.Luminari@ausl.re.it

Localita: Reggio Emilia