NIRVANA-1 Studio randomizzato che confronta la combinazione di paclitaxel e carboplatino seguita da una terapia di mantenimento con niraparib rispetto alla combinazione di paclitaxel, carboplatino e bevacizumab seguita da una terapia di mantenimento con niraparib e bevacizumab in pazienti affette da carcinoma ovarico avanzato, e sottoposte a chirurgia citoriduttiva completa di prima linea (GINECO-OV129b / ENGOT-OV63)

Studio Clinico

Patologia: Tumori dell’ovaio

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: II Randomizzato

Linee di trattamento: Mantenimento

Criteri di inclusione: 

1. Pazienti di età ≥ 18.
2. Consenso informato firmato e capacità della paziente di rispettare le tempistiche dello studio nella fase di trattamento e di follow up.
3. Pazienti con nuova diagnosi di:
    a. carcinoma dell’ovaio, carcinoma peritoneale primitivo e /o carcinoma delle tube di falloppio,
    b. istologia confermata (sulla base della valutazione istolopatologica locale):
        • carcinoma sieroso di alto grado o
        • endometrioide di alto grado (grado 2 e 3) o
        • altro carcinoma epiteliale non mucinoso e non a cellule chiare in pazienti con mutazione o somatica o germinale del BRCA 1 o 2
    c. in stadio avanzato: stadio da IIIA a IIIC secondo la classificazione FIGO del 2018.
4. Pazienti che sono state sottoposte in prima linea a completa chirurgia citoriduttiva (i.e. nessun residuo di malattia visibile): le pazienti saranno considerate eleggibili una volta che l’ESGO Quality Assurance in Ovarian Cancer Surgery sarà stato compilato e validato.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1.
6. Pazienti che hanno ricevuto un ciclo di carboplatino + paclitaxel.
7. Pazienti che hanno iniziato il primo ciclo di chemioterapia (ciclo 1) entro le 8 settimane dalla chirurgia.
8. Pazienti con assenza di malattia alla TAC del torace-addome-pelvi effettuata tra la chirurgia ed il ciclo 1 della chemioterapia.
9. Pazienti eleggibili alla prima linea di chemioterapia a base di platino-taxani.
10. Pazienti eleggibili al trattamento con bevacizumab in combinazione con la chemioterapia ed in mantenimento.
11. Pazienti con normale funzionalità d’organo e del midollo osseo prima di cominciare il primo ciclo di chemioterapia:
    • Emoglobina ≥ 9.0 g/dL.
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/L.
    • Piastrine ≥ 100 x 109/L.
    • Bilirubina totale ≤ 1.5 x il valore massimo del limite superiore di normalità (ULN).
    • Aspartato aminotransferasi/(transaminasi sierica glutammico ossalacetica (AST/SGOT)) e alanina aminotrasferasi/(transaminasi sierica glutammico piruvica (ALT/SGPT)) ≤ 2.5 x ULN.
    • Creatinina sierica ≤ 1. 5 x ULN e velocità di filtrazione glomerulare (GFR) > 50 mL/min, utilizzando una misura esatta (i.e. clearance dello ioexolo) o la formula più appropriata (Jeliffe, Cockroft Gault, MDRD, CKD-EPI) a discrezione dello sperimentatore.
    • Pazienti non in trattamento con farmaci anticoagulanti con un Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) ≤ 1.5 ed un tempo tromboplastina parziale (PTT) o attivata (aPTT) ≤ 1.5 x ULN.
L’uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito purché l’INR o il PTT o aPTT rientrino nei limiti terapeutici (in accordo allo standard del centro clinico). Se una paziente è in terapia anticoagulante orale, la dose deve rimanere stabile per almeno due settimane precedenti la randomizzazione.
12. Proteinuria < 2+ misurata con dispstick nelle urine. Se il valore è ≥2+, il quantitativo di proteine nelle urine nelle 24 ore deve essere <1 g.
13. Pazienti con valori di pressione nella norma o con ipertensione controllata e adeguatamente trattata (i.e. pressione sistolica ≤ 140 mmHg e pressione diastolica ≤ 90 mmHg).
14. Campione tumorale fissato in formalina ed incluso in paraffina (FFPE) ricavato dal tumore primario disponibile per il test BRCA locale e, se possibile, per il test HRD locale (facoltativo).

Criteri di esclusione: 

1. Pazienti con adenocarcinoma a cellule chiare o carcinosarcoma, tumore ovarico, delle tube di falloppio o carcinoma peritoneale di origine non epiteliale (i.e. tumori a cellule germinali).
2. Tumore ovarico a basso potenziale di malignità (i.e. tumore borderline), o carcinoma mucinoso.
3. Pazienti con diagnosi, o trattamento di un altro tipo di tumore nei 3 anni precedenti l’inizio della terapia in studio (ad eccezione del carcinoma della cute basocellulare o a cellule squamose e cancro cervicale in situ che è stato trattato radicalmente) e cancro dell’endometrio sincrono di grado 1 e stadio1.
Pazienti con storia di carcinoma primario mammario triplo negativo possono essere eleggibili a condizione che abbiano completato la terapia antitumorale da più di 3 anni e che siano rimaste libere da tale malattia fino all’inizio del trattamento in studio.
4. Pazienti con adenocarcinoma sincrono dell’endometrio di alto grado sieroso o a cellule chiare o con carcinosarcoma dell’endometrio.
5. Pazienti con storia di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta.
6. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia nelle 6 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio.
7. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo.
8. Qualsiasi precedente trattamento con un PARP inibitore.
9. Somministrazione simultanea di altri chemioterapici - ad eccezione della procedura HIPEC con cisplatino in corso di chirurgia citoriduttiva primaria, qualsiasi altra terapia antitumorale o terapia antineoplastica ormonale, o radioterapia simultanea durante il periodo del trattamento in studio (la terapia ormonale sostitutiva è ammessa così come gli antiemetici steroidei)
10. Uso cronico attuale o recente di aspirina > 325 mg/die (nei 10 giorni precedenti la randomizzazione)
11. Anamnesi di crisi ipertensive (CTCAE grado 4) o encefalopatia ipertensiva.
12. Patologia cardiovascolare clinicamente significativa (e.g. attiva) includendo:
    • Infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti la randomizzazione,
    • Insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥ 2 secondo la classificazione del New York Heart Association (NYHA),
    • Aritmia cardiaca scarsamente controllata nonostante i farmaci (le pazienti con fibrillazione atriale e frequenza ventricolare controllata sono eleggibili), o pazienti con qualsiasi anomalia clinicamente significativa dell’ECG a riposo,
    • Patologia vascolare periferica di grado ≥ 3 (e. g. sintomatica e che interferisca con l’attività quotidiana e che richieda approccio interventistico).
13. Precedente ictus (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), emorragia subaracnoidea (SAH) o sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES).
14. Anamnesi positiva per o evidenza di disturbi emorragici.
15. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa.
16. Anamnesi o sospetto clinico di metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. La TAC/MRI del cervello è obbligatoria (nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione) in caso di sospette metastasi cerebrali. La TAC/MRI è obbligatoria (nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione) in caso di sospetta compressione del midollo spinale.
17. Anamnesi o evidenza all'esame neurologico di malattie del sistema nervoso centrale (SNC), che non siano adeguatamente trattate con terapia medica standard (ad es. crisi convulsive incontrollate).
18. Lesione traumatica significativa durante le 4 settimane precedenti la randomizzazione.
19. Ferite che non rimarginano, ulcere attive, fratture ossee. Pazienti con lesioni granuleggianti in fase di guarigione per seconda intenzione senza segni di deiscenza fasciale o infezione sono eleggibili ma richiedono valutazione vulnologica 3 volte alla settimana.
20. Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale correlata alla terapia con ant-VEGF o sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento in studio.
21. Presenza di ostruzione intestinale, clinicamente rilevante, inclusa la malattia sub-occlusiva, correlata alla malattia in studio.
22. Pazienti con evidenza di livelli aerei in addome non causati da paracentesi o intervento chirurgico recente.
23. Evidenza di qualsiasi altra patologia, disfunzione metabolica, anomalie riscontrate all’esame obiettivo o negli esami di laboratorio che forniscano un ragionevole sospetto di malattia o condizione che controindichi l’utilizzo di un prodotto sperimentale o esponga la paziente ad un elevato rischio di complicazioni relazionate al trattamento.
24. Donne in gravidanza o in allattamento.
25. Pazienti che partecipano ad altri studi che utilizzano un prodotto sperimentale orale o intravenoso. Tuttavia, la partecipazione ad una sperimentazione chirurgica che includa l’HIPEC durante la procedura chirurgica è consentita.
26. Pazienti incapaci di deglutire medicinali orali e con patologie gastrointestinali che possono interferire con l’assorbimento del trattamento in studio.
27. Pazienti con controindicazione nota o una incontrollata ipersensibilità a componenti del paclitaxel, carboplatino, niraparib, bevacizumab o loro eccipienti.
28. Pazienti immunocompromessi.
29. Pazienti con un’infezione virale attiva (epatite B o C) e/o con positività sierologica al virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
30. Pazienti aventi un disturbo medico serio e incontrollato, una patologia sistemica non maligna, o un’infezione attiva e non controllata. Esempi includono, ma non sono limitati a, disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o qualsiasi disturbo psichiatrico che impedisca di ottenere un consenso informato.

Trattamento sperimentale: 

Braccio A: Paclitaxel/Carboplatino+Niraparib
Braccio B: Paclitaxel/Carboplatino/Bevacizumab+Niraparib/Bevacizumab

Trattamento di controllo: 

-

Obiettivi primari dello studio: 

Sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 24 mesi.

Obiettivi secondari dello studio: 

• Sopravvivenza libera da progressione
• Sopravvivenza libera da progressione 2 (PFS2)
• Sicurezza della terapia di mantenimento con niraparib + bevacizumab in prima linea.
• Tempo dalla randomizzazione alla prima terapia successiva (TFST)
• Tempo dalla randomizzazione alla seconda terapia successiva (TSST)
• Sopravvivenza globale (OS) a 5 anni.
• Conferma del valore predittivo del KELIM (costante di eliminazione del CA-125) come indicatore di chemiosensibilità.

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2023-504166-37-00

Data di inserimento: 05.09.2025

Promotore

ARCAGY - GINECO

Principal Investigator ITALIA

Riferimento: Dr. Info non applicabile

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