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Nivolumab preoperatorio in pazienti con cancro al colon localmente avanzato (T3 o T4): uno studio window-of-opportunity. NICOLE – NIvolumab in localmente avanzato COLon cancEr

Studio Clinico

Patologia: Tumori del colon retto

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Monocentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: No

Linee di trattamento: Adiuvante/neoadiuvante

Criteri di inclusione: 

1) Pazienti con diagnosi di adenocarcinoma del colon istologicamente confermato con uno stadio localmente avanzato (T3 or T4).
2) Nessun precedente trattamento (chemioterapia, radioterapia o chirurgia) per cancro al colon.
3) Età ≥ 18 anni per entrrambi i sessi.
4) Lesione al colon determinata e misurata in fase preoperatoria mediante TAC spirale o multidetettore.
5) ECOG Performance Status ≤1 all’ingresso nello studio.
6) Adeguata funzionalità ematologica del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ) ≥1.5 x 109/L e conta piastrinica ≥100 x 109/L ED emoglobina ≥9 g/dL.
7) Adeguata funzionalità epatica: bilirubina totale ≤1.5 volte il limite superiore di normalità (ULN) e aspartato aminotrasferasi (AST)/alanina aminostrasferasi (ALT) ≤2.5 volte l’ULN.
8) Adeguata funzionalità renale: creatinina sierica ≤1.5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina ≥60 mL/min nei maschi e ≥50 mL/min nelle femmine (calcolate in accordo alla formula di Cockroft-Gault).
9) Livelli sierici di calcio, international normalised ratio (INR) e tempo di tromboplastina parziale entro i limiti di normalità.
10) Donne in età fertile devono avere al baseline un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine e praticare un metodo contraccettivo affidabile per tutta la durata dello studio.
11) Disponibilità di tessuto tumorale da biopsia basale per l’immunoscore e l’analisi dei biomarcatori.
12) Capacità di comprendere le informazioni sul paziente correlate allo studio e di fornire il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione: 

1) Evidenza di malattia metastatica.
2) Malattia precedente entro i 5 anni precedenti. Eccezioni includono carcinoma delle cellule basali della pelle o carcinoma delle cellule squamose della pelle sottoposti a terapia potenzialmente curativa o carcinoma cervicale in situ.
3) Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta.
4) Soggetti con una condizione che richiede un trattamento  sistemico con corticosteroidi (>10 mg equivalenti di prednisone al giorno) o con altrifarmaci immunosoppressivi entro 14 giorni dal trattamento.
5) Trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-ligando al recettore di morte programmato (PD-L1), anti-PD-L2 o anti-linforcita T citotossico associato all’antigene 4 (anti-CTLA-4).
6) Donne in stato di gravidanza (test di gravidanza sulle urine positivo), che allattano o potenzialmente fertili e che non praticano un metodo affidabile sul controllo delle nascite.
7) Evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata o di qualsiasi altra condizione concomitante che secondo lo sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la
conformità al protocollo o che potrebbe interferire con i risultati dello studio.
8) Pazienti con storia di malattia cardiovascolare o malattia polmonare interstiziale ed evidenza o rischio di occlusione della vena retinica o retinopatia sierosa centrale.
9) Impossibilità ad accedere regolarmente alle strutture centrali per ragioni logistiche o di altro tipo.
10) Storia di scarsa cooperazione, di non conformità alle cure mediche o di inaffidabilità.
11) Partecipazione a qualsiasi studio con un farmaco interventistico o con dispositivo medico entro i 30 giorni precedenti all’inizio del trattamento.
12) Test positivo per l’antigene di superficie del virus dell’epatite B (HBVsAg) o dell’epatire C (anti-HCV) con acido ribonucleico virale che indica un’infezione acuta o cronica.
13) Storia nota di test positivi per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o per la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Numero di pazienti previsti: 

22

Schema di trattamento: 

I pazienti riceveranno Nivolumab ad una dose flat di 240 mg ogni due settimane al Day -28 e al day -14 (+/- un giorno) prima dell’intervento programmato al Day 0 o fino a +7 giorni.

Trattamento sperimentale: 

Nivolumab

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

- Determinare la fattibilità della somministrazione di Nivolumab in sede preoperatoria in pazienti con carcinoma al colon T3-T4: ritardo nella resezione chirurgica >21 giorni dopo l’ultima somministrazione di Nivolumab; eventi avversi severi secondo NCI CTC-AE versione 4.03.
- Determinare il grado di regressione patologica: percentuale di pazienti che raggiungono una regressione patologica completa del tumore (TRG1).
- Determinare i cambiamenti molecolari e immunofenotipici nel tumore e nel sangue periferico valutando diversi biomarcatori. Poichè l’identificazione di nuovi marcatori per l’immunoterapia è in rapida evoluzione, l’elenco delle analisi che saranno effettuate non è definito ma, ad ogni modo, saranno pianificati i seguenti test (saranno confrontate le differenze tra il baseline e la chirurgia e le recidive):
    1) Immunoscore (densità delle cellule CD3 e CD8 infiltranti il tumore), nonchè espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali e immunitarie, valutata attraverso IHC con un sistema di quantificazione automatizzato e un dosaggio standardizzato sul tessuto tumorale;
    2) Risposta infiammatoria; analisi di Sequenziamento/Espressione Genica del recettore delle cellule T (TCR). La signature genetica immunitaria del carcinoma colon rettale pre-ottimizzata (Immunosign, Haliox) sarà valutata mediante la tecnologia Nanostring sull’RNA estratto dal tessuto tumorale;
    3) Profilo delle citochine e delle chemochine circolanti, valutato mediante la tecnologia luminex nei campioni di sangue periferico dei pazienti;
    4) Espressione di cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC) e di sottotipi di cellule immunitarie e attivazione dei linfociti, valutate mediante approccio citofluorimetrico multicolore nel sangue periferico del
paziente;
    5) Profilo metabolico nei campioni di sangue periferico del paziente, valutato mediante spettrometro di risonanza megnatica nucleare (NMR) (600 MHz);
    6) Stato MSI e dei determinanti molecolari (es. RAS, B-RAF), eseguito su campioni tumorali e correlato con i cambiamenti immunofenotipici sopra indicati.
    7) Carico mutazionale del tumore (TMB) mediante sequenziamento dell’intero esone (WES) sul tessuto tumorale confrontato con il tessuto normale al baseline.
    8) Profilo del microbiota intestinale nelle feci dei pazienti.
    9) Analisi addizionali sul livello delle proteine (es. CCR5), sulle mutazioni del DNA, e/o analisi sull’mRNA per consentire una classificazione molecolare (es. CMS), nonché su altri markers esploratativi relativi all’immunoterapia, saranno eseguite anche sui tessuti tumorali.

Centri partecipanti

Sud Italia e isole

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA

Riferimento: Dr. Antonio Avallone
Telefono: 0815903360
Email: a.avallone@istitutotumori.na.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: NA

Data di inserimento: 23.04.2018

Promotore

Istituto Nazionale Tumori di Napoli - Fondazione G. Pascale

CRO

NA

Principal Investigator ITALIA

Istituto Nazionale Tumori di Napoli - Fondazione G. Pascale

Riferimento: Dr. Antonio Avallone

Telefono: 0815903360

Email: a.avallone@istitutotumori.na.it

Localita: Napoli

 

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