OCRa- GOIRC-06-2019 - Studio randomizzato di fase II di confronto tra Osimertinib in associazione alla radioterapia di consolidamento e Osimertinib da solo in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio oligometastatico e con mutazione a carico di EGFR.

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie del polmone

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: II Randomizzato

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

Tutti i seguenti criteri devo essere soddisfatti per includere il paziente nello studio:
1. Tumore polmonare non a piccole cellule avanzato EGFR mutato non precedentemente trattato e candidato a ricevere Osimertinib come trattamento di prima linea;
2. Maschio o femmina ed età ≥ 18 anni
3. Aspettativa di vita maggiore o uguale a 12 settimane.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) da 0 a 1
5. Evidenza, alla stadiazione con PET con FDG e all’imaging dell’encefalo (con TC o RMN), di malattia oligometastatica,definita secondo i criteri EORTC (da 1 a 5 lesioni metastatiche)
6. Malattia suscettibile di trattamento radioterapico sul tumore primitivo (dimensioni < 7 cm) e sui siti metastatici, tenendo conto dei normali tissue dose constraints.
7. Adeguata funzionalità ematologica definita da un numero di globuli bianchi ≥ 2.500/mm3 con conta assoluta di neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3, di piastrine ≥100.000/mm3 e un valore di emoglobina ≥ 9 g/dL.
8. Adeguata funzionalità epatica definita da un valore di bilirubina totale ≤ 1.5 volte il limite superiore del range di normalità (ULN) (eccetto che per i soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale < 3.0 mg/dl), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2.5 volte l’ULN (≤ 5 se l’aumento degli indici di funzionalità epatica è da ascrivere alla presenza di metastasi epatiche).
9. Adeguata funzione renale definita da creatinina sierica ≤ 1.5 volte l’ULN o clearance della creatinina calcolata di 50 ml/minuto per i pazienti con valore di Creatinina al di sopra dei limiti (se si usa la formula di Cockcroft-Gault).
10. Condizione clinica stabile, assenza di esacerbazioni acute di malattie croniche, infezioni severe o chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti la registrazione nello studio, e tutto quanto altrimenti indicato in altri criteri di inclusione/esclusione.
11. Nelle donne: se in età fertile, dovranno usare metodi contraccettivi altamente efficaci e dovranno avere un test di gravidanza negativo prima della somministrazione della terapia.
Sono definite “in età non fertile” quelle donne che soddisfano uno dei seguenti criteri allo screening:
    - Stato menopausale, definito come età maggiore di 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni;
    - Donne con età minore di 50 anni dovrebbero essere considerate in post menopausa se presentano amenorrea da 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e che presentino livelli sierici di LH e FSH suggestivi di stato menopausale;
    - Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile in seguito a intervento di isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma senza la legatura delle tube.
Donne in età fertile dovranno usare metodi contraccettivi altamente efficaci per un minimo di due settimane prima dell’ingresso nel trial, durante l’intero periodo di trattamento e per un periodo di 6 settimane dopo l’ultima dose del farmaco in studio, o dovranno accettare di praticare la vera astinenza sessuale, quando questo è in linea con le abitudini preferite ed usuali del soggetto.
12. Per gli uomini: anche chirurgicamente sterili (per esempio dopo vasectomia) dovranno accettare di utilizzare un’efficace barriera contraccettiva, con un tasso di fallimento minore dell’1% all’anno, durante l’intero periodo di trattamento e per un periodo di 16 settimane dopo l’ultima dose del farmaco in studio, o la vera astinenza sessuale, quando questo è in linea con le abitudini preferite e usuali del soggetto.
13. Capacità di soddisfare i requisiti del protocollo.
14. Il paziente, o il legale rappresentante del paziente, deve essere in grado di fornire un consenso firmato scritto. Il consenso scritto volontario deve essere fornito prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che sia al di fuori della normale pratica clinica, con la possibilità che il paziente ritiri il consenso in qualsiasi momento senza che questo pregiudichi il futuro trattamento medico.

Criteri di esclusione: 

I soggetti non sono eleggibili per lo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione:
1. ECOG PS > 1
2. Altri trattamenti antineoplastici concomitanti, immunoterapia o terapia con citochine
3. Storia pregressa di ipersensibilità a eccipienti attivi o inattivi di Osimertinib o di altri farmaci con struttura chimica simile o della stessa classe di Osimertinib.
4. Precedente trattamento con EGFR-TKI
5. Pazienti che abbiano ricevuto trattamento con un farmaco sperimentale nelle cinque emivite di eliminazione della molecola o entro 3 mesi (a seconda di quale sia maggiore) prima della visita di screening.
6. Pazienti che abitualmente ricevono (o sono incapaci di cessare l’uso prima della prima dose del trattamento in studio) farmaci o rimedi erboristici che si sappia essere forti inducenti del citocromo P450 (CYP) 3A4 (almeno 3 settimane prima) (vedi Appendice C). Tutti i pazienti devono provare ad evitare di assumere qualsiasi farmaco, rimedio erboristico, e/o l’ingestione di cibi con conosciuto effetto di induttore sul CYP3A4.
7. Pazienti con qualsiasi tossicità non risolta dalla precedente terapia di grado maggiore di 1 al momento dell’inizio del trattamento in studio con l’eccezione dell’alopecia e della neuropatia di grado 2 correlata a precedente trattamento a base di platino.
8. Pazienti con evidenza di malattia sistemica severa o non controllata, inclusa l’ipertensione non controllata e la diatesi emorragica attiva, che a parere dello Sperimentatore rende indesiderabile per il paziente partecipare allo studio o che potrebbe compromettere la compliance al protocollo, o infezioni attive inclusa l’epatite B, l’epatite C e l’infezione da HIV. Per infezione attiva si intendono tutti quei pazienti che ricevono un trattamento per l’infezione.
Pazienti con infezione da epatite B risolta o cronica sono eleggibili se sono:
    - Negativi per HBsAg e positivi per gli anticorpi anti core [anti-HBc IgG] o
    - Positivi per HBsAg, negativi per HBeAg ma per > 6 mesi hanno avuto livello di transaminasi al di sotto dell’ULN e livello di HBV DNA al di sotto di 2000 IU/mL (per esempio sono portatori inattivi).
9. Pazienti con nausea o vomito refrattari, malattie croniche gastrointestinali, incapacità a deglutire la formulazione del prodotto, o precedente significativa resezione intestinale che potrebbe precludere un adeguato assorbimento del farmaco
10. Pazienti con uno dei seguenti criteri cardiologici:
    a. Intervallo QT corretto a riposo > 470 msec;
    b. Qualsiasi anormalità clinicamente importante presente nel ritmo, nella conduzione, o nella morfologia all’ECG eseguito a riposo (per esempio, blocco di branca sinistro completp, blocco atrio-ventriocolare di secondo e terzo grado;
    c. Paziente con qualsiasi fattore che incrementi il rischio di allungamento del QTc o che aumenti il rischio di eventi aritmici come le seguenti anormalità elettrolitiche, scompenso cardiaco, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo, o morti inspiegabili avvenute in parenti di primo grado al di sotto di 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante che prolunghi l’intervallo QT e causi Torsioni di punta
    d. Ipokaliemia (Potassio plasmatico < 3.5 mmol/L)
    e. Ipomagnesemia (magnesio plasmatico < 0.7 mmol/L)
    f. Ipocalcemia (calcio plasmatico corretto < 2.1 mmol/L)
11. Precedente radioterapia toracica
12. Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale
13. Pazienti con controindicazioni al trattamento radioterapico, come la presenza di severa broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), presenza di fibrosi polmonare idiopatica, malattie autoimmuni in fase attiva (malattie del collagene come il lupus, sclerodermia e dermatomiosite) o in caso di incapacità a mantenere la posizione durante la radioterapia.
14. Pazienti con anamnesi positiva per malattia interstiziale polmonare, malattia interstiziale polmonare secondaria a terapia o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva
15. Funzionalità respiratoria non adeguata con a FEV1< 40% e/o un valore assoluto < 1.5 l/min
16. Chirurgia maggiore per qualsiasi ragione entro 4 settimane (o 2 settimane se chirurgia minore) dalla randomizzazione e/o se il soggetto non è guarito completamento dalla chirurgia entro 4 settimane dalla registrazione
17. Pazienti con altre neoplasie concomitanti
18. Soggetti con precedenti neoplasie (eccetto per tumori cutanei non melanoma in stadio precoce, e i seguenti tumori in situ: vescica, stomaco, colon, cervice, melanoma o mammella) sono esclusi a meno che la guarigione completa non sia stata ottenuta da al meno 2 anni dall’ingresso nello studio e nessuna terapia aggiuntiva è richiesta o si prevede sia necessaria durante il periodo dello studio
19. Qualsiasi condizione medica, nei sei mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio, considerata rilevante per lo sperimentatore. La fibrillazione atriale cronica in terapia cronica anticoagulante è permessa. Pazienti che presentano condizioni cliniche particolari o comorbidità rilevanti possono essere arruolati nello studio, previa discussione con il Coordinatore dello studio.
20. Qualsiasi infezione severa, inclusa l’infezione COVID-19, entro le 4 settimane dall’inizio del trattamento in studio, inclusi, ma non solo, i ricoveri per le complicanze delle infezioni
21. Per le donne: test di gravidanza positivo, gravidanza o allattamento
22. Mancata volontà o capacità di rispettare il protocollo o cooperare pienamente con lo sperimentatore e il personale del centro.

Numero di pazienti previsti: 

80 pazienti in 20 centri italiani

Schema di trattamento: 

Regime di trattamento in entrambi i bracci: Osimertinib 80 mg una volta al giorno, somministrato per via orale;

Radioterapia (nel braccio sperimentale)
Radioterapia di consolidamento sul tumore primitivo: dose di RT citoriduttiva ipofrazionata: 30-45 Gy in 10-15 frazioni su tumore primitivo e linfonodi mediastinici.
Radioterapia stereotassica (SBRT) per le metastasi

Trattamento sperimentale: 

Osimertinib da solo secondo pratica clinica.
Oppure:
Osimertinib e radioterapia di consolidamento sia sul tumore primitivi che su tutte le sedi di lesioni metastatiche.

Trattamento di controllo: 

-

Obiettivi primari dello studio: 

L’obiettivo primario dello studio è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) determinata dallo sperimentatore, in accordo ai criteri RECIST, versione 1.1. La sopravvivenza libera da progressione è definita come il tempo dalla randomizzazione alla progressione di malattia o alla morte per qualsiasi causa in assenza di progressione, indipendentemente dal ritiro dallo studio o dal trattamento con un’altra terapia antitumorale prima della progressione. L’obiettivo primario valuterà l’efficacia del trattamento sperimentale in termini di hazard ratio per la PFS a 18 mesi. Dato che Soria ha evidenziato che per il gruppo di controllo randomizzato ad Osimertinib, l’hazard ratio per la PFS a 18 mesi era pari a 0,5, ci aspettiamo di osservare un'ulteriore riduzione [HR = 0,57] a favore del braccio sperimentale, grazie all'effetto sinergico dato dalla radioterapia di consolidamento.

Obiettivi secondari dello studio: 

Gli obiettivi secondari includeranno:
• Tasso di risposta obiettiva (ORR), secondo i criteri RECIST, versione 1.1
• Tempo alla progressione di nuove lesioni (TNP), definite come il tempo dalla randomizzazione alla comparsa di nuove lesioni
• Tempo al fallimento dal trattamento (TTF), definite come il tempo dalla randomizzazione all’interruzione di Osimertinib, indipendentemente dalla progressione di malattia
• Sopravvivenza globale (OS), definita come il tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa
• Tossicità, in accordo a NCIC-CTCAE versione 5.0
• Qualità della vita valutata attraverso gli European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ)- C30 e EORTC QLQ-LC13

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2021-003305-21

Data di inserimento: 23.09.2022

Promotore

Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca Clinica (GOIRC)

Principal Investigator ITALIA

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma

Riferimento: Prof. Marcello Tiseo

Telefono: 0521702316

Email: marcello.tiseo@unipr.it

Localita: Parma