Olaparib beyond progression compared to platinum chemotherapy after secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer patients. The phase III randomized, open label MITO 35b study: a project of the MITO-MANGO groups.

Studio Clinico

Patologia: Tumori dell’ovaio

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Non applicabile

Criteri di inclusione: 

- Firma del modulo di consenso informato prima di ogni specifica procedura di studio;Firma del modulo di consenso informato prima di ogni specifica procedura di studio;
- Pazienti di sesso femminile, età maggiore di 18 anni al momento della firma del consenso informato; 
- Pazienti con diagnosi di tumore ovarico, delle tube di Faloppio o primitivo del peritoneo di istotipo sieroso o endometrioide di alto grado in recidiva o progressione dopo un trattamento di prima linea con PARPi;
- Pazienti devono aver ricevuto solo una precedente linea di terapia a base di platino e senza bevacizumab;
- Pazienti devono aver ricevuto un trattamento di mantenimento di prima linea con PARPi per almeno 6 mesi; se il PARP inibitore precedentemente utilizzato è olaparib, le pazienti devono aver ricevuto un trattamento senza tossicità significativa o la necessità di una riduzione permanente della dose. Le  pazienti che sperimentano una recidiva di malattia al termine dei 24 mesi di trattamento con PARPi sono eleggibili; 
- Pazienti devono aver ricevuto una chirurgia secondaria. La citoriduzione deve risultare nella completa resezione di malattia (assenza di residuo tumorale macroscopico) o almeno nella resezione della/e lesione/i tumorale che progrediscono durante una terapia di mantenimento con PARPi; 
- Status dei geni BRCA 1/2 noto. Sia pazienti con mutazione di geni BRCA sia pazienti wild type sono eleggibili. Le pazienti il cui status dei geni BRCA sia ignoto devono volersi sottoporre all’analisi genetica (somatica e geminale) e il risultato deve essere noto prima della randomizzazione nello studio;
- Pazienti devono avere un’aspettativa di vita maggiore di 16 settimane;
- Devono iniziare i trattamenti, previsti dallo studio, entro 3 - 8 settimane dalla chirurgia secondaria;
- Pazienti devono avere un ECOG performance status di 0 - 1;
- Pazienti devono fornire due campioni tumorali paraffinati e fissati in formalina, il primo proveniente dalla chirurgia primaria e il secondo da quella secondaria;
Verrà eseguito un controllo centralizzato di qualità sui campioni. Solo le pazienti con campioni idonei/adeguati, se tutti i criteri di inclusione e nessun criterio di esclusione sono soddisfatti, potranno essere randomizzate; 
- Pazienti devono essere in grado di assumere terapie orali;
- Pazienti devono avere un’adeguata funzione d’organo e un’adeguata riserva midollare prima di essere arruolate nello studio, definite come:
     - Emoglobina ≥ 10.0 g/dL, senza aver ricevuto trasfusioni nei precedenti 28 giorni;  
     - Conta neutrofilica assoluta (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
     - Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
     -  Bilirubina totale ≤ 1.5 x LSN (limite superiore di normalità)
     -  Aspartate aminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT) e Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT) ≤ 2.5 x Limite Superiore di Normalità (LNS (se metastasi epatiche, il limite è ≤ 5 x LSN)
     -  Clearance della creatinine stimata di ≥51 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault equation o sulla base del test delle urine nelle 24h (Estimated creatinine clearance = (140-age [years]) x weight (kg)(x F)a serum creatinine (mg/dL) x 72 (a where F=0.85 for females and F=1 for males.)
-  Pazienti in stato menopausale o non in stato di gravidanza nel caso di donne potenzialmente fertili con test di gravidanza (urine o sierico) eseguito entro i 28 giorni dalla randomizzazione e confermato prima dell’avvio del trattamento al giorno 1 Ciclo 1. La postmenopausa è definita come:
     - Amenorrea da un anno o più dopo l’interruzione di trattamenti ormonali a base di estrogeni;
     - Livelli di ormone luteinizzante (LH) e follicolo stimolante (FSH) nell’ intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni;
     - Cessazione dell’attività ovarica indotta da radiazioni conultima mestruazione > 1 anno fa;
     - Menopausa indotta da chemioterapia con un intervallo > 1 anno dall’ ultima mestruazione;
     - Sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale o isteroannessectomia)
-  Le donne potenzialmente fertili, che sono sessualmente attive, devono accettare l'uso di una forma di contraccezione altamente efficace ed i loro partner devono usare un preservativo maschile, durante il trattamento (per entrambi i bracci di trattamento) e per almeno 1 mese dopo la somministrazione dell’ultima dose di olaparib. Per i farmaci chemioterapici, riferirsi alla sezione fertilità delle corrispondenti RCP;  
-  Volontà e possibilità di ottemperare alle visite previste dallo studio, agli esami di laboratorio e alle varie procedure. 

Criteri di esclusione: 

- Pazienti in condizioni di salute compromesse a causa di patologie sistemiche di natura non oncologica e/o patologie infettive attive, non controllate, o qualunque altra condizione che possa interferire con il trattamento previsto, compromettere la compliance al trattamento o esporre il paziente a rischio  (Gli esempi includono, ma non sono limitati a: aritmie ventricolari, infarto del miocardio negli ultimi 3 mesi, scompenso cardiaco congestizio di II classe NYHA (New York Heart Association) o superiore, ipertensione non controllata, vasculopatia periferica severa, disturbo epilettico maggiore, sindrome della vena cava superiore, malattia interstiziale polmonare bilaterale, distrurbi psichiatrici, compressione midollare);
- Pazienti incapaci ad assumere trattamenti orali o con disturbi della sfera gastro-intestinale che possono interferire con l’assorbimento di farmaci assunti per via orale;
- Pazienti eleggibili per una doppietta chemioterapica a base di platino in associazione al bevacizumab; 
- Pazienti che stanno ricevendo trattamenti chemioterapici o radioterapici (eccetto che per scopi palliativi) nelle 3 settimane precedenti la prima dose di farmaco in studio;
- Pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore nelle 2 settimane precedenti la prima dose di farmaco in studio. I pazienti devono aver recuperato da ogni possibile sequela di interventi chirurgici maggiori( la radioterapia a scopo palliativo deve essere stata completata almeno 7 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio e le pazienti devono aver recuperato da qualsiasi evento avverso acuto, prima dell'inizio del trattamento in studio); 
- Pazienti che abbiano ricevuto un precedente trapianto allogenico di midollo osseo o un doppio trapianto di sangue dal cordone ombelicale;
- Donne in allattamento;
- Pazienti con metastasi cerebrali non controllate. Una TAC/RMN del cranio è richiesta al basale. La paziente può ricevere una dose stabile di steroide prima o dopo l’arruolamento nello studio a condizione che il trattamento sia iniziato 4 settimane prima del trattamento sperimentale. Pazienti con compressione midollare sono esclusi ad eccezione di coloro che hanno eseguito un trattamento definitivo per questa condizione e siano considerati clinicamente stabili per 28 giorni;
- Altri tumori maligni eccetto tumori trattati a scopo curativo e senza evidenza di malattia per almeno 5 anni, eccetto per carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in maniera curativa, carcinoma duttale in situ (DCIS) della mammella, carcinoma dell’endometrio stadio 1;
- Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono ammesse trasfusioni di globuli rossi e piastrine), fatta eccezione per le trasfusioni eseguite durante la chirurgia;
- Tossicità persistenti legate ai precedenti trattamenti,> grado 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) vers 5.0, esclusa l’alopecia;
- ECG a riposo con evidenza di patologia cardiologica non controllata (esempio: ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, QTc> 470 msec o disturbi elettrolitici) o storia di sindrome del QT lungo;
- Uso concomitante di noti inibitori potenti del CYP3A (es. Itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. Ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare l'olaparib è di 2 settimane;
- Uso concomitante di farmaci noti per essere forti (ad esempio fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erba di San Giovanni) o moderati induttori di CYP3A (ad esempio bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare l'olaparib è di 5 settimane per l'enzalutamide o il fenobarbital e di 3 settimane per gli altri agenti;
- Pazienti con sindromi mielodisplastiche/ leucemia mieloide acuta o con caratteristiche suggestive di MDS/AML;
- Pazienti immunocompromessi, ad es. pazienti che sono note per essere sierologicamente positive (positività per gli anticorpi HIV 1/2) per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
- Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto;
- Pazienti che, al giudizio dell’Investigatore e in accordo con le linee guida ESMO (European Society Medical for Oncology), non sono eleggibili per un nuovo trattamento a base di platino (es. pazienti che hanno sperimentato una reazione avversa maggiore ad un trattamento al platino durante la terapia di prima linea)
- Pazienti con nota epatite attiva (epatite B o C):
    - Epatite virale B attiva (HBV) è definite da una positività per antigene di superficie (HBsAg) di HBV. Pazienti con una passata o risolta infezione da HBV sono eleggibili; sono definiti tali dalla presenza di anticorpi anti-core (HBcAB) e dall’assenza di HBsAg.
    - Pazienti positive per la presenza di anticorpi contro il virus dell’epatite C (HCV) sono eleggibili solo se l’esame PCR è negativo per HCV RNA.
- Partecipazione in altro studio clinico con farmaco sperimentale negli ultimi 3 mesi.

Numero di pazienti previsti: 

200

Schema di trattamento: 

Olaparib 300 mg, compresse rivestite con film, bis in die, d1-28 continuativamente
                                                                VS
Carboplatino (AUC5) + Doxorubicina liposomiale peghilata (30mg/m2) ogni 28 giorni per un massimo di 8 cicli;
Carboplatino (AUC4) + Gembitabina 1000mg/m2 giorno 1 e giorno 8 ogni 21 giorni per un massino di 8 cicli;
Carboplatino (AUC5) + Paclitaxel 175mg/m2 ogni 21 giorni per un massino di 8 cicli;

Trattamento sperimentale: 

Olaparib

Trattamento di controllo: 

Chemioterapia a base di platino a scelta dell’Investigatore

Obiettivi primari dello studio: 

- Valutare l’efficacia (in termini di sopravvivenza libera da progressione, PFS) del trattamento con olaparib rispetto ad una terapia standard a base di platino in pazienti con carcinoma ovarico sottoposti a citoriduzione secondaria dopo progressione a PARP inibitori
- Comparare i due trattamenti in termini di sopravvivenza libera dalla seconda progressione 2 (PFS-2)

Obiettivi secondari dello studio: 

- Confrontare il braccio sperimentale e il braccio standard in termini di:
- Sopravvivenza globale (OS)• Profilo di tossicità (CTCAE versione 5.0 e PRO-CTCAE) 
- Qualità della vita (questionario EORTC QLQ-C30)• Tossicità finanziaria (questionario PROFFIT)

Studi collaterali: 

- Esplorare i meccanismi di resistenza ad Olaparib attraverso l'analisi molecolare di campioni di tumore raccolti alle chirurgie.
- Descrivere le variazioni nei livelli di espressione dei biomarcatori solubili raccolti prima, durante e alla fine del trattamento.

Note generali: 

NB: E' prevista l'attivazione di ulteriori Centri partecipanti

Data di inizio dell'arruolamento: 21.01.2022

Periodo previsto di arruolamento: 24 mesi

Data di fine dell'arruolamento: 21.01.2024

Centri partecipanti

Nord Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2021-000245-41

Data di inserimento: 01.03.2022

Data di aggiornamento: 14.06.2023

Promotore

Istituto Nazionale Tumori, IRCCS- Fondazione G. Pascale, Napoli

Riferimento: Dr.ssa Clorinda Schettino

Telefono: 0815903571

Email: c.schettino@istitutotumori.na.it

Localita: Napoli

CRO

NA

Principal Investigator ITALIA

Istituto Nazionale Tumori, IRCCS- Fondazione G. Pascale, Napoli

Riferimento: Dr. Sandro Pignata
Telefono: 0815903409
Email: s.pignata@istitutotumori.na.it
Località: Napoli

Riferimento: Prof. Stefano Greggi

Telefono: 3355256652

Email: s.greggi@istitutotumori.na.it

Localita: Napoli