ORIGAMI-1 - Studio in aperto di fase 1b/2, di amivantamab in monoterapia e in aggiunta alla chemioterapia standard di cura in partecipanti con tumore del colon-retto avanzato o metastatico (61186372GIC2002)

Studio Clinico

Patologia: Tumori del colon retto

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: 1, I B, II

Linee di trattamento: Prima linea, Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

1. Il partecipante deve avere ≥18 anni di età (o l’età legale del consenso nella giurisdizione in cui si svolge lo studio).
2. Il partecipante deve aver precedentemente ricevuto una diagnosi di adenocarcinoma istologicamente o citologicamente confermato, non resecabile o metastatico, del colon o del retto.
3. I pazienti devono avere una caratterizzazione precedente come wild-type KRAS, NRAS, BRAF da, e senza evidenza di amplificazione ERBB2/HER2. E’ richiesta anche la valutazione dello stato di dMMR/MSI-H in accordo con la linee guida locali e in accordo con la standard of care.
Requisiti aggiuntivi specifici della coorte:
Fase (Phase, Ph) 2 (Coorti A, B e C) di amivantamab in monoterapia
Il partecipante deve aver ricevuto almeno 2 ma non più di 3 linee precedenti di terapia sistemica nel contesto metastatico.
    · Coorte A: il partecipante deve aver ricevuto una diagnosi di CRC (Colorectal Cancer [tumore del colon-retto]) del lato sinistro e deve aver ricevuto o essere stato intollerante alla chemioterapia SoC (Standard of Care [standard di cura]) a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan e a un trattamento anti-VEGF (Vascular-Endothelial Growth Factor [Fattore di crescita dell’endotelio vascolare]). Il partecipante deve essere naïve al trattamento con anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor [recettore del fattore di crescita dell’epidermide]). 
    · Coorte B: il partecipante deve aver ricevuto una diagnosi di CRC del lato sinistro e deve aver ricevuto o essere stato intollerante alla chemioterapia SoC a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan, un trattamento anti-VEGF e un trattamento anti-EGFR. 
    · Coorte C: il partecipante deve aver ricevuto una diagnosi di CRC del lato destro e deve aver ricevuto o essere stato intollerante alla chemioterapia SoC a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan, un trattamento anti-VEGF, con o senza un trattamento anti-EGFR. 
Coorti di conferma della dose di Ph 1b (Ph1b-D e Ph1b-E), Ph2 (Coorti D ed E) di amivantamab+mFOLFOX6/FOLFIRI
Il partecipante deve aver ricevuto una diagnosi di CRC e non deve aver ricevuto più di 1 linea precedente di terapia sistemica (terapia SoC a base di fluoropirimidina, oxaliplatino o irinotecan, con o senza trattamento anti-VEGF) nel contesto metastatico. 
    · Coorte Ph1b-D/Coorte D: il partecipante deve essere naïve al trattamento con anti-EGFR, non aver ricevuto chemioterapia a base di oxaliplatino nel contesto metastatico ed essere idoneo al trattamento con mFOLFOX6.
    • Coorte Ph1b-E/Coorte E: il partecipante deve essere naïve al trattamento con anti-EGFR, non aver ricevuto chemioterapia a base di irinotecan nel contesto metastatico ed essere idoneo al trattamento con FOLFIRI.
 Note:
    • Il CRC del lato destro è definito come un tumore primario che deriva dal cieco, dal colon ascendente o dal colon trasverso. Il CRC del lato sinistro è definito come un tumore primario che deriva dalla flessura splenica, dal colon discendente, dal colon sigmoideo o dal retto (Mukund 2020, Hanna 2020, Arnold 2017).
    • I partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante e hanno manifestato recidiva durante il trattamento o entro 24 settimane dopo il completamento sono considerati come riceventi una precedente linea di terapia sistemica nel contesto metastatico. La terapia di mantenimento somministrata nel contesto metastatico non sarà considerata un regime separato. 
4. Per Ph1b-D e Ph1b-E: il partecipante deve presentare malattia valutabile.Per Ph 2: il partecipante deve presentare malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors [criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi]) v1.1. Se è presente una sola lesione misurabile, può essere utilizzata per la biopsia di screening a condizione che vengano eseguite scansioni di valutazione del tumore al basale ≥7 giorni dopo la biopsia.
5. Il partecipante deve avere un PS (Performance Status [stato di validità]) secondo i criteri dell’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group [Gruppo cooperativo orientale di oncologia]) pari a 0 o 1.
6. Il partecipante deve presentare un’adeguata funzionalità d’organo e del midollo osseo, come specificato di seguito, in assenza di un’anamnesi di trasfusione di globuli rossi, trasfusione piastrinica o uso di fattore stimolante le colonie di granulociti (Granulocyte Colony-Stimulating Factor, G-CSF) entro i 7 giorni precedenti la data del test di laboratorio.
    a. Emoglobina ≥9 g/dl
    b. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x109/l
    c. Piastrine ≥100 x 109/l
    d. ALT e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 × il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN). Se sono presenti metastasi epatiche, ≤5 l’ULN
    e. Bilirubina totale ≤1,5 l’ULN (i partecipanti con sindrome di Gilbert sono ammessi all’arruolamento se la bilirubina coniugata rientra nei limiti di normalità)
    f. Creatinina sierica ≤ 1,5 l’ULN o calcolata mediante formula di Cockroft-Gault (consultare l’Appendice 9: formula di Cockcroft-Graft per la clearance stimata della creatinina per la formula) o clearance della creatinina misurata direttamente ≥50 ml/min
7. Il partecipante deve presentare una lesione tumorale adatta alla biopsia e acconsentire alla biopsia di screening obbligatoria definita dal protocollo.
Nota: le biopsie sono necessarie se clinicamente praticabili per i partecipanti in Ph1b-D e Ph1b-E.
8. I partecipanti positivi al virus dell’immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV) sono idonei se soddisfano tutti i seguenti requisiti:
    a. Nessuna carica virale rilevabile (ovvero, <50 copie/ml) allo screening
    b. Conta CD4+ >300 cellule/mm3 allo screening
    c. Assenza di infezione opportunistica che denoti sindrome da immunodeficienza acquisita (Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS) entro 6 mesi dallo screening
    d. In trattamento con una terapia antiretrovirale altamente attiva (Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART). Eventuali cambiamenti nella HAART a causa di resistenza/progressione devono verificarsi almeno 3 mesi prima dello screening. È consentita una variazione nella HAART a causa di tossicità fino a 4 settimane prima dello screening.
Nota: la HAART che potrebbe interferire con il trattamento dello studio è esclusa (consultare lo Sponsor per una revisione dei farmaci prima dell’arruolamento).
9. Una partecipante di sesso femminile potenzialmente fertile deve presentare un test di gravidanza sul siero negativo allo screening ed entro 72 ore dalla prima dose del trattamento dello studio, nonché acconsentire a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza sul siero o sulle urine nel corso dello studio.
Nota: la partecipante non deve essere incinta, allattare o pianificare una gravidanza durante la partecipazione di questo studio.
10. Una partecipante di sesso femminile deve soddisfare uno dei seguenti requisiti (come definito nell’Appendice 4: Guida ai metodi contraccettivi):
    a. non essere in età fertile, oppure
    b. essere in età fertile e praticare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (dettagli nell’Appendice 4: Guida ai metodi contraccettivi) per tutta la durata dello studio e per 6 mesi (9 mesi per le partecipanti di sesso femminile in Ph1b-D e nella Coorte D) dopo l’ultima dose del trattamento dello studio. 
Nota: se una partecipante di sesso femminile entra in età fertile dopo l’inizio dello studio, la partecipante di sesso femminile deve rispettare (b.).
11. La partecipante di sesso femminile deve acconsentire a non donare ovuli (ovociti) o a congelarli per utilizzo futuro per finalità di riproduzione assistita durante lo studio e per un periodo di 6 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose del trattamento dello studio. Le partecipanti di sesso femminile devono prendere in considerazione la conservazione degli ovuli prima del trattamento dello studio, in quanto i trattamenti antitumorali possono compromettere la fertilità.
12. Un partecipante di sesso maschile deve utilizzare un preservativo durante qualsiasi attività che consenta il passaggio di eiaculato a un’altra persona per la durata dello studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose del trattamento dello studio.Se la partner è una donna in età fertile, il partecipante di sesso maschile deve utilizzare il preservativo e la partner deve adottare anche un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere l’Appendice 4: Guida alla contraccezione). Un partecipante di sesso maschile che sia vasectomizzato deve comunque usare un preservativo, ma la partner non è tenuta a usare metodi contraccettivi.
13. I partecipanti di sesso maschile devono acconsentire a non donare lo sperma per finalità riproduttive durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose del trattamento dello studio. I partecipanti di sesso maschile devono considerare la conservazione dello sperma prima del trattamento dello studio, in quanto i trattamenti antitumorali possono compromettere la fertilità.
14. Il partecipante (o il rappresentante legalmente accettabile) deve firmare un Modulo di consenso informato che indichi che il partecipante comprende l’obiettivo dello studio e le procedure da questo previste ed è disposto a parteciparvi.
15. Il partecipante deve essere disponibile e in grado di rispettare le restrizioni relative allo stile di vita specificate nel protocollo.

Criteri di esclusione: 

1. Partecipante con mutazione identificata di KRAS, NRAS, BRAF o ectodominio di EGFR o amplificazione di ERBB2/HER2 al test del ctDNA (Circulating tumor DNA [DNA tumorale circolante]) a livello centrale allo screening.
2. Il partecipante con noto stato dMMR/MSI-H che non ha ricevuto trattamento immunoterapico per linee guida di Standard of care.
3. Il partecipante presenta una malattia non controllata, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
    a. Diabete
    b. Infezione in atto o attiva (comprese le infezioni che richiedono un trattamento con terapia antimicrobica [la terapia antibiotica dovrà essere completata 1 settimana prima dell’avvio del trattamento dello studio]) o infezione virale diagnosticata o sospetta 
    c. Diatesi emorragica attiva
    d. Deficit di ossigenazione con necessità di supplementazione continua di ossigeno
    e. Malattia psichiatrica/Situazione sociale che potrebbe limitare l’aderenza ai requisiti dello studio
4. Il partecipante presenta metastasi cerebrali sintomatiche o non trattate 
Note: Sono idonei i partecipanti con metastasi trattate localmente in modo definitivo, clinicamente stabili e asintomatiche da almeno 2 settimane e che al momento non ricevono trattamento con corticosteroidi oppure lo ricevono a basso dosaggio (≤10 mg di prednisone o equivalente) per almeno 2 settimane prima del trattamento dello studio. 
5. Anamnesi o presenza nota di malattia leptomeningea
6. Il partecipante presenta un’anamnesi di ILD (Interstitial Lung Disease [malattia polmonare interstiziale])/polmonite/fibrosi polmonare (non infettiva) o ha ILD/polmonite/fibrosi polmonare in corso, oppure non è possibile escludere ILD/polmonite/fibrosi polmonare sospetta mediante diagnostica per immagini allo screening.
7. Il partecipante presenta un’anamnesi di malattia cardiovascolare clinicamente significativa, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: 
    a. Diagnosi di trombosi venosa profonda o di embolia polmonare entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio o una qualsiasi delle seguenti condizioni entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio: infarto miocardico, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, innesto di bypass coronarico/arterioso periferico o qualsiasi sindrome coronarica acuta. La trombosi non clinicamente significativa, per esempio le forme associate a catetere non ostruttive, non costituisce motivo di esclusione.
    b. Intervallo QTcF prolungato >480 msec o aritmia cardiaca clinicamente significativa o malattia elettrofisiologica (ad es. posizionamento di defibrillatore cardioverter impiantabile o fibrillazione atriale con frequenza incontrollata).
Nota: i partecipanti portatori di pacemaker cardiaci ma clinicamente stabili sono idonei.
    c. Ipertensione non controllata (persistente): pressione arteriosa sistolica >180 mm Hg; pressione sanguigna diastolica >100 mm Hg
    d. Insufficienza cardiaca congestizia, definita come classe III, IV secondo la New York Heart Association (NYHA) (Associazione dei cardiologi di New York), o ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca congestizia (qualsiasi classe NYHA) dello studio (fare riferimento all’Appendice 7: Criteri della New York Heart Association) entro 6 mesi dall’arruolamento nello studio
    e. Pericardite/Versamento pericardico clinicamente significativo
    f. Miocardite
8. Il partecipante ha allergie note, ipersensibilità o intolleranza agli eccipienti di:
    a. amivantamab (consultare il Dossier per lo sperimentatore, tutti i partecipanti)
    b. 5-FU o leucovorina (Partecipanti nelle Coorti D ed E in Ph1b-D, Ph1b-E e Ph2) 
    c. Oxaliplatino (Partecipanti nella Coorte D in Ph1b-D e Ph2)
    d. Irinotecan (Partecipanti nella Coorte E in Ph1b-E e Ph2)
9. Il partecipante presenta positività allo screening per: 
    a. Antigene di superficie dell’epatite B (virus dell’epatite B [Hepatitis B Virus, HBV]) (HB surface antigen, HBsAg)
Eccezioni: i partecipanti con anamnesi pregressa di infezione da HBV dimostrata tramite positività per gli anticorpi anti-core dell’epatite B (Hepatitis B core Antibody, HBcAb) sono considerati idonei se, allo screening, presentano 1) HBsAg negativo e 2) DNA dell’HBV (carica virale) al di sotto del limite inferiore di quantificazione secondo i test locali.
I partecipanti con HBsAg positivo dovuto a recente vaccinazione sono idonei se i livelli di DNA dell’HBV (carica virale) sono al di sotto del limite inferiore di quantificazione secondo i test locali.
    b. Positività agli anticorpi anti-epatite C (virus dell’epatite C [Hepatitis C Virus, HBC])
Eccezioni: i partecipanti con anamnesi pregressa di infezione da HCV che hanno completato il trattamento antivirale con successiva documentazione di livelli di RNA dell’HCV al di sotto del limite inferiore di quantificazione secondo i test locali sono considerati idonei.
    c. Altra malattia epatica infettiva o non infettiva clinicamente attiva
10. Qualsiasi condizione per cui, a giudizio dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel miglior interesse del partecipante (ad es. comprometterne il benessere) o che potrebbe prevenire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
11. Il partecipante ha ricevuto una precedente chemioterapia, terapia antitumorale mirata, immunoterapia o trattamento con un agente antitumorale sperimentale entro 2 settimane o 4 emivite, a seconda di quale periodo sia più lungo, prima della prima somministrazione del farmaco dello studio.
I partecipanti non devono aver ricevuto alcun trattamento anti-EGFR entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco dello studio. Per gli agenti con emivite lunghe, il tempo massimo necessario dall’ultima dose è di 28 giorni.
Il partecipante è stato sottoposto a radioterapia nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione del trattamento dello studio (ad eccezione delle metastasi cerebrali trattate). 
12. Le tossicità delle precedenti terapie antitumorali devono essere state risolte ai livelli basali o al Grado 1 o inferiore prima della prima dose di trattamento dello studio (ad eccezione dell’alopecia o alterazioni della pelle post-radiazioni [qualsiasi grado], della neuropatia periferica di grado ≤2 e dell’ipotiroidismo di grado ≤2 stabile per sostituzione ormonale). 
13. Il partecipante presenta, o riceverà, uno qualsiasi dei seguenti:
    a. Procedura operatoria invasiva con ingresso in una cavità corporea, nelle 4 settimane precedenti o senza recupero completo prima della prima somministrazione del trattamento dello studio. La toracentesi, se necessaria, e la biopsia percutanea per il campione di tessuto tumorale al basale possono essere eseguite meno di 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento dello studio, purché il partecipante, secondo il giudizio clinico dello sperimentatore, abbia recuperato adeguatamente dalla procedura prima della prima dose di trattamento dello studio
    b. Lesione traumatica significativa entro 3 settimane prima dell’inizio della prima somministrazione del trattamento dello studio (tutte le ferite devono essere completamente guarite prima del Giorno 1)
    c. Intervento di chirurgia maggiore previsto durante la somministrazione dell’agente sperimentale o entro i 6 mesi successivi all’ultima dose del trattamento dello studio
14. Il partecipante ha ricevuto un farmaco sperimentale (compresi i vaccini sperimentali, ma non inclusa la terapia antitumorale) o ha utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo nelle 6 settimane precedenti la prima dose programmata di trattamento dello studio.

Schema di trattamento: 

Le Coorti A, B e C valuteranno l’attività antitumorale di amivantamab in monoterapia nei partecipanti con mCRC e saranno definite come segue:
• Coorte A: il partecipante deve aver ricevuto una diagnosi di CRC del lato sinistro e deve aver ricevuto o essere stato intollerante alla chemioterapia a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan SoC e a un trattamento anti-VEGF. Il partecipante deve essere naïve al trattamento anti-EGFR.
• Coorte B: il partecipante deve aver ricevuto una diagnosi di CRC del lato sinistro e deve aver ricevuto o essere risultato intollerante alla chemioterapia a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan, a un trattamento anti-VEGF e a un trattamento anti-EGFR.
• Coorte C: il partecipante deve aver ricevuto una diagnosi di CRC del lato destro e deve aver ricevuto o essere stato intollerante alla chemioterapia a base di fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan SoC, un trattamento anti-VEGF, con o senza un trattamento anti-EGFR.
• Coorte Ph1b-D/Coorte D: il partecipante deve essere naïve al trattamento anti-EGFR, non aver ricevuto chemioterapia a base di oxaliplatino nel contesto metastatico ed essere idoneo al trattamento con mFOLFOX6
• Coorte Ph1b-E/Coorte E: il partecipante deve essere naïve al trattamento anti-EGFR, non aver ricevuto chemioterapia a base di irinotecan nel contesto metastatico ed essere idoneo al trattamento con FOLFIRI.

Trattamento sperimentale: 

Amivantamab + FOLFOX/FOLFIRI

Trattamento di controllo: 

FOLFOX/FOLFIRI

Obiettivi primari dello studio: 

L’obiettivo primario è valutare l’attività antitumorale di amivantamab in monoterapia e caratterizzare la sicurezza di amivantamab quando aggiunto alla chemioterapia SoC nei partecipanti con mCRC (coorti di Ph2) e valutare la dose di combinazione raccomandata di fase 2 (Recommended Phase 2 Combination Dose, RP2CD) di amivantamab quando aggiunto alla chemioterapia SoC (Ph1b). 

Obiettivi secondari dello studio: 

Gli obiettivi secondari principali sono caratterizzare la sicurezza di amivantamab in monoterapia e valutare l’attività antitumorale di amivantamab quando aggiunto alla chemioterapia SoC nei partecipanti con mCRC.

Note generali: 

Data di inizio arruolamento: apr-23

Data di fine arruolamento:
Fase 1b: TBD
Fase 2: Jun 2025

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2021-006629-23

Data di inserimento: 05.09.2023

Data di aggiornamento: 11.10.2024

Promotore

Janssen Research & Development, LLC

Principal Investigator ITALIA

Riferimento: Dr. Info non disponibile

Telefono: 00000

Email: nd@nd.it

Localita: nd