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OSIRIS (OSImertinib Rechallenge TKI In Subsequent line of therapy): Studio di fase II, non comparativo, in aperto, multicentrico, atto a valutare AZD9291 (osimertinib) in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (stadio IIIB-IV) EGFR mutato, con mutazione T790M “non valutabile o non nota”, dopo una non immediatamente precedente linea terapeutica con inibitori tirosin-chinasici (TKI) dell’EGFR

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie del polmone

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: No

Linee di trattamento: Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

1. Sottoscrizione del consenso informato scritto prima dell’inizio delle procedure specifiche dello studio.
2. Uomini/donne di età ≥ 18 anni.
3. Diagnosi istologica o citologica di NSCLC in stadio IIIB/IV (secondo la versione 7 dell’International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology [IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology]), o malattia ricorrente o in progressione dopo terapia multimodale (terapia radiante, resezione chirurgica, o terapia chemio-radiante definitiva per patologia localmente avanzata).
4. Mutazione del gene EGFR nota per essere correlata con la sensibilità agli EGFR-TKI (incluse G719X, delezione dell’esone 19, L858Re L861Q).
5. Progressione o ricaduta di malattia dopo prima linea con TKI e successivo regime chemioterapico. Tutti i chemioterapici approvati per il trattamento del NSCLC, da soli o in associazione, sono consentiti.
6. Mutazione T790M non valutabile o non nota, intesa come inaccessibilità del tumore per la biopsia, controindicazione medica all’esecuzione delle procedure bioptiche, rifiuto del paziente di eseguire un prelievo bioptico al momento della progressione di malattia, tessuto tumorale insufficiente per l’esecuzione del test per la mutazione T790M o risultato non conclusivo con metodi locali o centralizzati
7. Assenza di mutazione di resistenza T790M dell’EGFR sul campione tumorale nel caso sia stata eseguita una biopsia al momento della progressione durante il trattamento con EGFR TKI.
8. Malattia misurabile: almeno 1 lesione non precedentemente irradiata di almeno 10 mm di diametro maggiore (eccetto i linfonodi che devono avere l’asse corto di almeno 15 mm) che possa essere accuratamente misurata al basale con TC o RM e valutabile secondo i criteri RECIST v1.1.
9. Assenza di anomalie all’ECG al basale come riportato nel criterio di esclusione #10.
10. Performance status di 0-2 valutato secondo i criteri dell’organizzazione mondiale della sanità (OMS).
11. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
12. Donne in età fertile che adottino misure contraccettive adeguate dal momento dello screening fino a 3 mesi dopo l’interruzione di AZD9291, non in allattamento e con test di gravidanza negativo prima di iniziare il trattamento o donne non fertili secondo uno dei seguenti criteri:
• post-menopausa definita come età superiore ai 50 anni e amenorrea di almeno 12 mesi successiva alla conclusione di tutti i trattamenti ormonali esogeni;
• età inferiore ai 50 anni ed amenorrea di 12 mesi o più successiva alla conclusione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH-FSH nel range post-menopausale;
• documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile con isterectomia, o ooforectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
Metodi contraccettivi accettati includono astinenza totale e vera, legatura delle tube, dispositivo intra-uterino, con o senza rilascio ormonale, e vasectomia del partner. Tutti i metodi contraccettivi ormonali devono essere utilizzati in associazione all’uso di un profilattico da parte del partner maschile durante il rapporto sessuale.
13. I pazienti maschi dovrebbero usare metodi contraccettivi di barriera, durante lo studio e per un periodo di wash-out di 4 mesi.
I pazienti non dovrebbero avere rapporti a rischio per 6 mesi dopo ilcompletamento del trattamento con AZD9291. I pazienti non dovrebbero donare sperma dall’inizio del trattamento fino a 6 mesi dopo il completamento del trattamento con AZD9291. In caso i pazienti volessero avere figli si consiglia di congelare campioni di sperma prima di iniziare la terapia.
14. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per l’intera durata dello studio incluso presentarsi alle visite programmate ed eseguire gli
esami inclusi quelli di follow-up.

Criteri di esclusione: 

1. Coinvolgimento nella programmazione e/o conduzione dello studio (si applica sia allo staff dello sponsor sia a quello del centro di studio).
2. Trattamento precedente con AZD9291.
3. Presenza di mutazioneT790M in tessuto o sangue (biopsia liquida).
4. Resistenza primaria a precedenti trattamenti con TKI definite come progressione di malattia alla prima valutazione radiologica.
5. Ultima dose di chemioterapia nei 21 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco sperimentale.
6. Pazienti in trattamento (o incapaci di interrompere il trattamento prima di iniziare il farmaco in studio) con farmaci o erbe noti per essere potenti inibitori del CYP3A4 (almeno 1 settimana prima) e potenti induttori del CYP3A4 (almeno 3 settimane prima). Tutti i pazienti devono provare ad evitare l’uso di farmaci concomitanti, erbe e/o cibi con effetti noti di induzione/inibizione del CYP3A4.
7. Evidenza di patologie sistemiche gravi o non controllate, incluse ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che secondo il parere dello sperimentatore non consentono la partecipazione allo studio o potrebbero compromettere la compliance del paziente, o infezioni attive incluse epatite B, epatite C e infezione da virus dell’immunodeficienza umana(HIV). Non è richiesta l’esecuzione di uno screening per patologie croniche.
8. Metastasi sintomatiche del SNC non ancora trattate con chirurgia e/o terapia radiante, neurologicamente instabili. Pazienti con metastasi del SNC precedentemente diagnosticate e trattate o con compressione del midollo spinale possono essere considerati se presentano malattia clinicamente stabile (non in trattamento con steroidi o steroidi con dosaggio in riduzione) per almeno 14 giorni.
9. Storia di patologia interstiziale polmonare (ILD), ILD farmacoindotta, polmonite da radiazioni che richiede trattamento con steroidi, o qualsiasi altra evidenza di ILD clinicamente attiva.
10. Uno dei seguenti criteri cardiaci:
a. intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) > 470 ms usando la formula di Fredericia;
b. qualunque anomalia clinicamente rilevante del ritmo, della conduzione o della morfologia dell’ECG a riposo (per esempio blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo o secondo grado);
c. qualunque fattore che aumenti il rischio di prolungamento del QTc o il rischiodi artimie.
11. Qualunque tossicità causata da una precedente terapia di grado superiore al I secondo i criteri Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE), non risolta al momento dell’inizio del trattamento con eccezione di alopecia e neuropatia platino-correlata di
grado 2.
12. Storia di altra neoplasia(se non carcinoma cervicale in situ trattato, carcinoma cutaneo non-melanoma, tumore della vescica superficiale Ta [tumore non-invasivo] e TIS [carcinoma in situ]) a meno che non sia stata definitivamente eradicata, si sia in assenza di terapia antitumorale in corso e senza evidenza di una ricaduta o recidiva negli ultimi 3 anni.
13. Riserva midollare o funzione d’organo inadeguata come dimostrato
dai seguenti valori di laboratorio:
- conta assoluta di neutrofili <1.5 x 109/L
- conta piastrinica <100 x 109/L
- emoglobina <90 g/L
- Alanina aminotransferasi >2.5 volte il limite superiore del normale (upper limit of normal, ULN) se non sono dimostrabili metastasi epatiche o >5 volte l’ULN in presenzadi metastasi epatiche
- Aspartato aminotransferasi >2.5 volte l’ULN se non sono dimostrabili metastasi epatiche o >5 volte l’ULN in presenza di metastasi epatiche
- Bilirubintotale >1.5 volte l’ULN se non sono dimostrabili metastasi epatiche o >3 volte l’ULN in presenza di Sindrome di Gilbert(iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche
- Creatinina >1.5 volte l’ULN e clearance della creatinina<50 ml/min (misurata o calculata con la formula di Cockcroft and Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo per valori di creatinina>1.5 volte l’ULN.
14. Nausea e vomito refrattari, patologia gastrointestinale cronica, inabilità a deglutire il prodotto o precedente resezione intestinale significativa che potrebbe precludere un adeguato assorbimento di AZD9291.
15. Storia di ipersensibilità agli eccipienti di AZD9291 o a farmaci con struttura chimica simile o appartenenti alla stessa classe di AZD9291.
16. Le donne potenzialmente in età fertile (coloro che non sono sterilizzate chirurgicamente o in post-menopausa da almeno 1 anno) saranno escluse dalla partecipazione allo studio se soddisfano una delle seguenti condizioni:
- sono attualmente in stato di gravidanza o,
- hanno un risultato positivo del test di gravidanza urinario alla visita basale,
- intendono intraprendere una gravidanza durante il periododi trattamento dello studio o,
- stanno allattando o,
- non sono disposte a ricorrere a misure di controllo delle nascite altamente efficaci per l’intera durata dello studio, come: astinenza totale e vera, legatura delle tube, dispositivo intra-uterino, con o senza rilascio ormonale, e vasectomia del partner. Tutti i metodi ormonali dovrebbero essere usati in combinazione con un condom da parte del partner maschile per il rapporto.
17. Pazienti maschi non disposti ad utilizzare metodi contraccettivi di barriera, durante lo studio e per un periodo di wash-out di 4 mesi ed a seguire le altre indicazioni descritte dal criterio di inclusione #13.
18. Arruolamento in un altro studio nei 30 giorni precedenti.
19. Storia di abuso di alcol o droghe.
20. Qualsiasi altro disturbo che, secondo l’opinione dello sperimentatore, potrebbe influenzare la partecipazione allo studio o i risultati.

Numero di pazienti previsti: 

90

Trattamento sperimentale: 

AZD9291 (Osimertinib) sarà somministrato per os al dosaggio di80 mg alla stessa ora in cicli di 21 giorni fino a progressione di malattia

Trattamento di controllo: 

non applicabile

Centri partecipanti

Nord Italia

A.O.U San Luigi Gonzaga
Regione Gonzole 10 - 10043 Orbassano - TO

Riferimento: Prof.ssa Silvia Novello

 

Sud Italia e isole

Istituto Tumori “Giovanni Paolo II” IRCCS
Viale Orazio Flacco 65 - 70124 Bari - BA

Riferimento: Dr.ssa Anna maria Catino

 

AOU Policlinico Vittorio Emanuele PO G. Rodolico
Via S. Sofia 78 - 95123 Catania - CT

Riferimento: Dr. Hector Soto Parra

 

A.O.U. Mater Domini
Via Campanella - 88100 Catanzaro - CZ

Riferimento: Dr. Pierfrancesco Tassone

 

Presidio Ospedaliero San Vincenzo di Taormina
Contrada Sirina - 98039 Taormina - ME

Riferimento: Dr. Francesco Ferraù

 

AO “V. Cervello”
Via Trabucco 180 - 90146 Palermo - PA

Riferimento: Dr. Francesco Verderame

 

Casa di Cura La Maddalena
Via San Lorenzo Colli 312/d - 90146 Palermo - PA

Riferimento: Dr. Vittorio Gebbia

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2016-002555-17

Data di inserimento: 08.02.2017

Promotore

AZIENDA OSPEDALIERO - UNIVERSITARIA 'POLICLINICO - VITTORIO EMANUELE'

CRO

CONSORZIO UNIVERSITARIO UNIFARM

Principal Investigator ITALIA

AZIENDA OSPEDALIERO - UNIVERSITARIA 'POLICLINICO - VITTORIO EMANUELE' Catania- Oncologia Medica

Riferimento: Dr. Hector Soto Parra

Telefono: 0953781496

 

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