PETRA -Studio modulare di fase I/IIa, in aperto, multicentrico per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK), la farmacodinamica (PD) e l’efficacia preliminare di dosi crescenti di AZD5305 in monoterapia e in combinazione con agenti antitumorali in pazienti con tumori maligni solidi in stadio avanzato - D9720C00001

Studio Clinico

Patologia: Carcinoma della prostata, Neoplasie della mammella, Neoplasie dello stomaco, Tumori del colon retto, Tumori delle vie biliari, Tumori dell’ovaio

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: 1, II

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Non applicabile

Criteri di inclusione: 

- Età ≥ 18 anni al momento dello screening
- Conferma istologica o citologica di un tumore maligno avanzato considerato idoneo al trattamento in studio e conforme ai criteri di ammissibilità specifici del modulo.
- ECOG PS: 0-2
- Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
- Tumore in progressione al momento dell'ingresso nello studio
- Malattia valutabile come definita nei criteri specifici del modulo per la Parte A e la Parte B
- Adeguata funzione d'organo e midollare come definita da protocollo.
- Per le coorti di espansione della Parte B: la fornitura di campioni tumorali fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) è obbligatoria, ove disponibile, salvo se indicato che è facoltativa in un modulo specifico.

Per la parte A:
- I pazienti possono aver ricevuto fino a una precedente linea di terapia con un regime a base di PARPi (sia come trattamento che come mantenimento)

Per la parte B:
- I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia con un regime a base di PARPi (né come trattamento né come mantenimento)
Possono essere applicati altri criteri modulo-specifici.

Criteri di esclusione: 

- Trattamento con uno dei seguenti:
    - Nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
    - Qualsiasi agente sperimentale o farmaco in studio da un precedente studio clinico entro 5 emivite o 3 settimane (a seconda di quale sia più breve) dalla prima dose del trattamento in studio
    - Qualsiasi altro agente chemioterapico, immunoterapico o antitumorale entro 3 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
    - Qualsiasi virus vivo o vaccino batterico entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
- Uso concomitante di farmaci o integratori a base di erbe noti per essere inibitori o induttori forti e moderati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
- Uso concomitante di farmaci noti per prolungare o ridurre il QT e che presentano un rischio noto di torsioni di punta.
- Ricezione continua di corticosteroidi a una dose di >10 mg di prednisone/die o equivalente per qualsiasi motivo.
- Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
- Radioterapia con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane o radioterapia con un campo di radiazioni limitato per palliazione entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
- Qualsiasi storia di pancitopenia grave persistente (> 2 settimane) dovuta a qualsiasi causa
- Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatiche, trattate e stabili e che non richiedano corticosteroidi continui a una dose di >10 mg di prednisone/die o equivalente per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Sono esclusi i pazienti con carcinomatosi leptomeningea.
- Condizioni cardiache come definite dal protocollo di studio clinico
- Altre malattie cardiovascolari come definite da una delle seguenti:
    - Insufficienza cardiaca sintomatica,
    - ipertensione incontrollata,
    - cardiopatia ipertensiva con significativa ipertrofia ventricolare sinistra
    - sindrome coronarica acuta (SCA)/infarto miocardico acuto (IMA), angina pectoris instabile, procedura di intervento coronarico con intervento coronarico percutaneo (PCI) o innesto di bypass coronarico (CABG) entro 6 mesi.
    - cardiomiopatia di qualsiasi eziologia
    - presenza di cardiopatia valvolare clinicamente significativa
    - storia di aritmia atriale o ventricolare che richiede un trattamento.
sono ammessi soggetti con fibrillazione atriale e frequenza ventricolare controllata in modo ottimale
    - attacco ischemico transitorio o ictus nei 6 mesi precedenti lo screening
    - pazienti con ipotensione sintomatica allo screening
- Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche suggestive di sindrome mielodisplastica (SMD)/leucemia mieloide acuta (LMA).
- Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di AZD5305
- Allergia o ipersensibilità nota al/i prodotto/i sperimentale/i o ad uno qualsiasi degli eccipienti del/i prodotto/i sperimentale/i.
- Possono essere applicati altri criteri modulo-specifici.

Schema di trattamento: 

Braccio Sperimentale: Modulo 1: AZD5305 Monoterapia
Braccio Sperimentale: Module 2: AZD5305 + Paclitaxel
Braccio Sperimentale: Module 3: AZD5305 + Carboplatin +/- Paclitaxel
Braccio Sperimentale: Module 4: AZD5305 + Trastuzumab Deruxtecan
Braccio Sperimentale: Module 5 AZD5305 + Datopotamab Deruxtecan
Braccio Sperimentale: Modulo 6 AZD5304 + Camizestrant
I moduli 1 e 4 prevedono 2 parti di studio: Parte A, costituita da coorti di dose-escalation, e Parte B, costituita da coorti di espansione. I moduli 2, 3, 5 e 6 hanno solo la Parte A.

Trattamento sperimentale: 

Modulo 1 (AZD5305 monoterapia)
Modulo 2 (AZD5305 in combinazione con paclitaxel)
Modulo 3 (AZD5305 in combinazione con carboplatino, con o senza paclitaxel)
Modulo 4 (AZD5305 in combinazione con Trastuzumab Deruxtecan)
Modulo 5 (AZD5305 in combinazione con Datopotamab-Deruxtecan).
Modulo 6 (AZD5305 in combinazione con Camizestrant)
Ogni modulo ha 2 parti di studio: la parte A costituita da coorti di aumento della dose e la parte B, costituita da coorti di espansione. Il modulo 2, 5 e il modulo 6 hanno solo la PARTE A.

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

- Il numero di soggetti con eventi avversi/eventi avversi gravi [Tempo: dal momento del consenso informato a 28 giorni dopo l'ultima dose (circa 1 anno). 40 giorni dopo l'ultima dose per il Modulo 4]
Numero di pazienti con eventi avversi e con eventi avversi gravi inclusi osservazioni cliniche anormali, parametri ECG anormali, valutazioni di laboratorio anormali e segni vitali anormali che sono cambiati rispetto al basale

- Il numero di soggetti con tossicità dose-limitante (DLT), come definito nel protocollo. [Tempo: dalla prima dose del trattamento in studio fino alla fine del ciclo 1.]
Una DLT è definita come qualsiasi tossicità che si verifica dalla prima dose del trattamento in studio (o AZD5305 o una combinazione di agenti antitumorali) fino alla fine pianificata del Ciclo 1 (il periodo di valutazione della DLT) che è valutata come non correlata alla malattia. o processi correlati a malattie oggetto di indagine e .e che include criteri di tossicità predefiniti definiti nel CSP.

Obiettivi secondari dello studio: 

- Migliore variazione percentuale nella lesione target [Tempo: dallo screening alla malattia progressiva confermata (circa 1 anno)]
Modifica della dimensione della lesione target rispetto al basale, come definito da RECIST 1.1.
- Tasso di risposta obiettiva [Tempo: dallo screening alla malattia progressiva confermata (circa 1 anno)]
Migliore risposta fino alla progressione, come definito da RECIST 1.1.
- Durata della risposta [Tempo: dallo screening alla malattia progressiva confermata (circa 1 anno)]
Tempo dalla risposta alla progressione, come definito da RECIST 1.1.
- Sopravvivenza libera da progressione [Tempo: dallo screening alla malattia progressiva confermata (circa 1 anno)]
Tempo da C1D1 alla progressione o alla morte, come definito da RECIST 1.1.
- Tempo alla risposta [Tempo: dallo screening alla malattia progressiva confermata (circa 1 anno)]
Tempo da C1D1 alla risposta completa o parziale, come definito da RECIST 1.1.
- Effetti di AZD5305 sul biomarcatore Ph2AX (Ser139) PD [Intervallo di tempo: dal ciclo 0 giorno 1 al ciclo 1 giorno 15 (circa 21 giorni)]
Misurare la variazione rispetto al basale in pH2AX
- Risposta CA125 (cancro ovarico) [Tempo: dallo screening alla malattia progressiva confermata (circa 1 anno)]
almeno una riduzione del 50% dei livelli di CA125 da un campione di pretrattamento come definito dai criteri GCIG.
- Modulo 1: Area Under Curve (AUC) [Tempo: A intervalli predefiniti durante il periodo di trattamento (circa 12 settimane)]
Sarà determinata la concentrazione di AZD5305 nel plasma. L'area sotto la curva è l'integrale della curva concentrazione-tempo. L'AUC riflette l'effettiva esposizione del corpo al farmaco dopo la somministrazione. L'AUC dipende dalla velocità di eliminazione del farmaco dall'organismo e dalla dose somministrata.
- Modulo 1: Concentrazione plasmatica massima del farmaco (Cmax) [Tempo: A intervalli predefiniti durante tutto il periodo di trattamento (circa 12 settimane)]
Sarà determinata la concentrazione di AZD5305 nel plasma (verrà derivata la Cmax).
- Modulo 1: Il tempo impiegato per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) [Time Frame: A intervalli predefiniti durante il periodo di trattamento (circa 12 settimane)]
Sarà determinata la concentrazione di AZD5305 nel plasma (verrà derivato il Tmax).
- Modulo 1 e Modulo 5: Tasso di risposta obiettiva (cancro alla prostata) [Tempo: dallo screening alla malattia progressiva confermata (circa 1 anno)]
Migliore risposta fino alla progressione, come definito da RECIST 1.1 o PCWG3 (osso)
- Modulo 1: Sopravvivenza libera da progressione radiografica (cancro alla prostata) [Tempo: dallo screening alla malattia progressiva confermata (circa 1 anno)]
Tempo da C1D1 alla progressione o alla morte, come definito da RECIST 1.1 e PCWG3(osso).
- Modulo 1: Percentuale di soggetti con riduzione del PSA ≥ 50% (cancro alla prostata) [Tempo: dallo screening alla malattia progressiva confermata (circa 1 anno)]
PSA dal basale al risultato PSA post-basale più basso, confermato da una seconda valutazione consecutiva del PSA
- Modulo 2: Area Under Curve (AUC) [Tempo: A intervalli predefiniti durante il periodo di trattamento (circa 12 settimane)]
Sarà determinata la concentrazione di AZD5305 nel plasma. L'area sotto la curva è l'integrale della curva concentrazione-tempo. L'AUC riflette l'effettiva esposizione del corpo al farmaco dopo la somministrazione. L'AUC dipende dalla velocità di eliminazione del farmaco dall'organismo e dalla dose somministrata.
- Modulo 2: Concentrazione plasmatica massima del farmaco (Cmax) [Tempo: A intervalli predefiniti durante il periodo di trattamento (circa 12 settimane)]
Sarà determinata la concentrazione di AZD5305 nel plasma (verrà derivata la Cmax).
- Modulo 2: Il tempo impiegato per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) [Tempo: A intervalli predefiniti durante il periodo di trattamento (circa 12 settimane)]
Sarà determinata la concentrazione di AZD5305 nel plasma (verrà derivato il Tmax).
- Modulo 3: Area Under Curve (AUC) [Tempo: A intervalli predefiniti durante tutto il periodo di trattamento (circa 12 settimane)]
Sarà determinata la concentrazione di AZD5305 nel plasma. L'area sotto la curva è l'integrale della curva concentrazione-tempo. L'AUC riflette l'effettiva esposizione del corpo al farmaco dopo la somministrazione. L'AUC dipende dalla velocità di eliminazione del farmaco dall'organismo e dalla dose somministrata.
- Modulo 3: Concentrazione plasmatica massima del farmaco (Cmax) [Tempo: A intervalli predefiniti durante tutto il periodo di trattamento (circa 12 settimane)]
Sarà determinata la concentrazione di AZD5305 nel plasma (verrà derivata la Cmax).
- Modulo 3: Il tempo impiegato per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) [Time Frame: A intervalli predefiniti durante il periodo di trattamento (circa 12 settimane)]
Sarà determinata la concentrazione di AZD5305 nel plasma (verrà derivato il Tmax).
- Modulo 4: Area sotto curva [Tempo: A intervalli predefiniti durante il periodo di trattamento (circa 12 settimane)]
Sarà determinata la concentrazione di AZD5305 nel plasma. L'area sotto la curva è l'integrale della curva concentrazione-tempo. L'AUC riflette l'effettiva esposizione del corpo al farmaco dopo la somministrazione. L'AUC dipende dalla velocità di eliminazione del farmaco dall'organismo e dalla dose somministrata.
- Modulo 4: Concentrazione plasmatica massima del farmaco (Cmax) [Tempo: A intervalli predefiniti durante tutto il periodo di trattamento (circa 12 settimane)]
Sarà determinata la concentrazione di AZD5305 nel plasma (verrà derivata la Cmax).
- Modulo 4: Il tempo impiegato per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) [Time Frame: A intervalli predefiniti durante il periodo di trattamento (circa 12 settimane)]
Sarà determinata la concentrazione di AZD5305 nel plasma (verrà derivato il Tmax).
- Modulo 4: Anti-Drug Antibody (ADA) [Tempo: i campioni saranno raccolti entro 1 ora prima della somministrazione della dose il giorno 1 del ciclo 1, 2 e 4, quindi ogni 4 cicli (ogni ciclo è di 21 giorni), EoT, e al follow-up di sicurezza (40 giorni dopo l'ultima dose) come da Programma delle valutazioni]
Per studiare la presenza di ADA per T-DXd
- Modulo 5: Area sotto curva [Intervallo di tempo: a intervalli predefiniti durante il periodo di trattamento (circa 12 settimane)]
Sarà determinata la concentrazione di AZD5305 nel plasma. L'area sotto la curva è l'integrale della curva concentrazione-tempo. L'AUC riflette l'effettiva esposizione del corpo al farmaco dopo la somministrazione. L'AUC dipende dalla velocità di eliminazione del farmaco dall'organismo e dalla dose somministrata.
- Modulo 5: Concentrazione plasmatica massima del farmaco (Cmax) [Tempo: A intervalli predefiniti durante tutto il periodo di trattamento (circa 12 settimane)]
Sarà determinata la concentrazione di AZD5305 nel plasma (verrà derivata la Cmax).
- Modulo 5: Il tempo impiegato per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) [Tempo: A intervalli predefiniti durante il periodo di trattamento (circa 12 settimane)]
Sarà determinata la concentrazione di AZD5305 nel plasma (verrà derivato il Tmax).
- Modulo 5: Anticorpi anti-farmaco (ADA) [Tempo: I campioni di sangue intero per la determinazione dell'ADA per Dato-DXd nel plasma saranno raccolti nei pazienti che ricevono Dato-DXd secondo il programma specificato nella SoA: Giorno 1 del Ciclo 1, 2, 4 e 8 (ogni ciclo dura 21 giorni), EoT e poi visita di follow-up di 28 giorni. ]
Presenza di ADA per Dato-DXd
- Modulo 1: Per studiare l'effetto di un pasto ricco di grassi sulla farmacocinetica di AZD5305 [ Time Frame: Cycle 0, Day 1 (C0D1), nello stato 'a digiuno' o 'nutrito', seguito da una singola dose orale di AZD5305 nell'altro stato per il Ciclo 1, Giorno 1 (C1D1) almeno 72 ore dopo; 1 ciclo è di 28 giorni. ]
Effetto sul pasto ricco di grassi sui parametri PK dei parametri AZD5305.PK, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, AUC e/o AUC(0-t), Cmax, Tmax, AUC(0-t) e rapporto Cmax, con e senza cibo.

Note generali: 

CSP v11 approvato (aggiunta module 4 in Italia-eliminazione module 3)

Data di inizio dell'arruolamento: 12.11.2020

Data di fine dell'arruolamento: 15.12.2026

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2020-002688-77

Data di inserimento: 24.02.2022

Data di aggiornamento: 18.06.2024

Promotore

AstraZeneca

Principal Investigator ITALIA

Istituto Nazionale Tumori IRCCS - Fondazione Pascale, Napoli

Riferimento: Dr. Adriano Gravina

Telefono: 0815903448

Email: a.gravina@istitutotumori.na.it

Localita: Napoli