PONTIAC - Studio di fase II randomizzato volto a valutare la sicurezza e l'efficacia di trastuzumab deruxtecan rispetto alla terapia endocrina con inibitori di CDK4/6 come terapia di prima linea per pazienti con carcinoma mammario avanzato HR-positivo e HER2-basso/ultrabasso, classificato come sottotipo non luminale in base all'analisi del profilo di espressione genica.

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie della mammella

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II Randomizzato

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

1- I pazienti devono essere in grado di comprendere lo scopo dello studio e devono aver firmato il modulo di consenso informato (ICF) prima di iniziare le procedure specifiche del protocollo.
2- Pazienti di sesso femminile o maschile di età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
3- Performance status ECOG di 0-1.
4- Aspettativa di vita minima ≥ 12 settimane allo screening.
5- Evidenza di bassa espressione di HER2 (1+ mediante immunoistochimica o 2+ e negativo mediante test di ibridazione in situ [ISH]) o di tumore al seno HER2-ultralow (IHC 0 con debole colorazione della membrana e in ≤ 10% delle cellule tumorali) secondo le più recenti linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP), determinata da un laboratorio centrale designato da MEDSIR, utilizzando l'anticorpo Ventana 4B5. Questa valutazione deve essere effettuata sui più recenti blocchi di tessuto tumorale (archiviati o raccolti di recente) fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) (ottenuti dopo l'ultima terapia sistemica precedente) da una biopsia di nucleo o escissionale da una lesione tumorale localmente ricorrente (mammella o linfonodi locoregionali) o metastatica, escluse le metastasi ossee.
6- Sottotipo di carcinoma mammario non luminale, come da analisi centrale PAM50, determinato nei più recenti blocchi di tessuto tumorale FFPE disponibili (archiviati o raccolti di recente) (ottenuti dopo l'ultima terapia sistemica precedente) da una biopsia di nucleo o escissionale da una lesione tumorale localmente ricorrente (mammella o linfonodi locoregionali) o metastatica, ad eccezione delle metastasi ossee.
7- I pazienti devono presentare uno stato HR-positivo (recettore degli estrogeni [ER] e/o recettore del progesterone [PgR] positivo definito come ≥ 1% di cellule colorate positive) secondo le più recenti linee guida ASCO/CAP, determinato localmente prima dell'ingresso nello studio.
8- Carcinoma mammario localmente ricorrente o metastatico non resecabile, documentato da tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM), non suscettibile di resezione con intento curativo.
9- Malattia valutabile secondo RECIST v.1.1. Non sono ammessi pazienti con malattia solo ossea. Sono ammessi i pazienti con metastasi ossee con masse di tessuto molle di dimensioni > 10 mm.
10- I pazienti devono soddisfare i criteri di resistenza endocrina:
    - progressione della malattia durante la terapia endocrina adiuvante o entro il primo anno dal suo completamento;
oppure criteri di sensibilità endocrina:
    - malattia metastatica de novo o progressione ≥ 12 mesi dopo il completamento dell'ET adiuvante con almeno uno dei seguenti requisiti:
        1. Recettore degli estrogeni ≤ 50% di cellule colorate positive;
        2. e/o alto grado istologico o Ki67 > 50% sul tumore primario;
        3. e/o metastasi epatiche;
        4. e/o sottotipo non luminale noto secondo l'analisi PAM50 locale.
11- Nessun trattamento precedente con una terapia sistemica per la malattia avanzata. Sono eleggibili i pazienti trattati con un inibitore CDK4/6i in fase adiuvante con un TFI ≥ 12 mesi dopo il completamento del trattamento con CDK4/6i.
12- I pazienti hanno un'adeguata funzionalità midollare, epatica e renale:
    - Ematologica (senza trasfusioni di piastrine, globuli rossi e/o supporto di fattore stimolante le colonie di granulociti nei 14 giorni precedenti la prima dose di trattamento di studio): Conta dei globuli bianchi (WBC) > 3,0 x 10⁹/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L, conta delle piastrine ≥ 100,0 x 10⁹/L ed emoglobina ≥ 9,0 g/dL (≥ 5,6 mmol/L).
    - Epatica: Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL; bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore di normalità (x ULN) (≤ 3 x ULN in pazienti con metastasi epatiche o anamnesi nota di malattia di Gilbert); fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche e/o ossee); aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche).
    - Renale: Clearance della creatinina ≥ 30 mL/min come determinato da Cockcroft Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo).
    - Coagulazione: Rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale o di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 × ULN.
13- Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di una precedente terapia antitumorale di grado ≤ 1, secondo i criteri del National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 (v.5.0) degli Stati Uniti (ad eccezione dell'alopecia o di altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente, secondo il giudizio dello sperimentatore).
14- Le donne con potenziale fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio. Inoltre, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening fino a 7 mesi dopo l'ultima dose di T-DXd, o per il periodo di tempo specificato dalle linee guida locali dopo l'ultima dose di CDK4/6i più ET scelta dal medico. Le pazienti devono astenersi dalla donazione di ovociti e dall'allattamento al seno durante questo stesso periodo.
15- I partecipanti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal momento dello screening fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di T-DXd, o per il periodo di tempo specificato dalle linee guida locali dopo l'ultima dose di CDK4/6i più ET scelta dal medico. I partecipanti di sesso maschile non devono donare o conservare sperma durante lo stesso periodo.
16- I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up.

Criteri di esclusione: 

1- Partecipazione in corso a un altro studio clinico terapeutico, ad eccezione di altri studi traslazionali.
2- Trattamento con terapia oncologica approvata o in fase di sperimentazione nelle 3 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio.
3- Trattamento con clorochina/idrossiclorochina nei 14 giorni precedenti l'inizio del farmaco in studio.
4- Trattamento precedente con T-DXd e/o fulvestrant.
Nota I: sono eleggibili i pazienti che hanno avuto una ricaduta dopo più di 1 anno dal completamento di fulvestrant.
Nota II: un precedente trattamento con terapie anti-HER2 in fase (neo-)adiuvante è consentito ai partecipanti che mostrano una conversione dall'espressione di HER2-positivo nel campione di tumore mammario primario all'espressione di HER2-low o HER2-ultralow (perdita di HER2) nel campione di tumore recidivato.
5- Pazienti con diffusione viscerale avanzata e sintomatica, che sono a rischio di complicazioni pericolose per la vita nel breve termine (compresi i pazienti con versamenti massicci non controllati [pleurici, pericardici e/o peritoneali] e linfangite polmonare).
6- Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o patologie GI che possono alterare in modo significativo l'assorbimento di CDK4/6i, come ad esempio anamnesi di interventi chirurgici GI che possono provocare anse cieche intestinali e pazienti con gastroparesi clinicamente significativa, sindrome dell'intestino corto, nausea non risolta, vomito, malattia infiammatoria intestinale attiva o diarrea di grado CTCAE > 1.
7- Coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale (metastasi cerebrali e/o carcinomatosi leptomeningea). I soggetti con metastasi cerebrali clinicamente inattive possono essere inclusi nello studio. I soggetti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e che non necessitano di trattamento con corticosteroidi o anticonvulsivanti possono essere inclusi nello Studio se si sono ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia.
8- avere un tumore maligno concomitante o un tumore maligno entro 5 anni dall'arruolamento nello studio, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice e del carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle precedentemente trattato con intento curativo. Per altri tumori considerati a basso rischio di recidiva, è necessario discutere con il Medical Monitor dello Sponsor.
9- Allergia nota o reazione di ipersensibilità a uno qualsiasi dei medicinali in fase di sperimentazione (IMP) o ai loro eccipienti.
10- Radioterapia palliativa con un campo limitato di radiazioni entro 2 settimane o con un campo ampio di radiazioni o a più del 30% del midollo osseo entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello Studio.
11- Intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica significativa nelle 4 settimane precedenti la prima dose di trattamento dello studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore nel corso del trattamento dello studio.
11- Intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica significativa nelle 4 settimane precedenti la prima dose di trattamento dello studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore nel corso del trattamento dello studio.
12- Ha una malattia cardiaca attiva o un'anamnesi di disfunzione cardiaca o di anomalie della conduzione, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, una delle seguenti condizioni:
    - Partecipanti con anamnesi di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti lo screening, CHF sintomatica (classe NYHA da II a IV), angina pectoris instabile o un evento cardiovascolare recente (< 6 mesi), incluso l'ictus. I partecipanti con livelli di troponina superiori all'ULN al momento dello screening (secondo la definizione del produttore), e senza alcun sintomo correlato al miocardio, devono sottoporsi a un consulto cardiologico per escludere un infarto miocardico.
    - Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < 55% come determinato dalla scansione ad acquisizione multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO).
    - Anamnesi di aritmia (contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminia, trigeminia o tachicardia ventricolare) sintomatica o che richiede un trattamento (NCI-CTCAE Grado 3), fibrillazione atriale sintomatica o non controllata nonostante il trattamento o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. I partecipanti con fibrillazione atriale controllata da farmaci o aritmie controllate da pacemaker potranno iscriversi.
    - Prolungamento dell'intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) a > 470 ms (donne) o > 450 ms (uomini) in base alla media dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni in triplicato di screening.
    - Anamnesi di prolungamento del QT associato ad altri farmaci che ha richiesto l'interruzione di tali farmaci, o qualsiasi farmaco concomitante in corso noto per prolungare l'intervallo QT e causare Torsades de Pointes.
    - Sindrome congenita del QT lungo, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegata sotto i 40 anni in parenti di primo grado.
13- Compromissione polmonare clinicamente grave derivante da malattie polmonari intercorrenti, tra cui, ma non solo, qualsiasi patologia polmonare sottostante (ad es, embolie polmonari entro 3 mesi dall'arruolamento nello Studio, asma grave, grave broncopneumopatia cronica ostruttiva, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, fibrosi polmonare post COVID-19, ecc.), e qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria con coinvolgimento polmonare (ad es. artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi, ecc.), o precedente pneumonectomia (completa).
14- Ha un'anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD)/pneumonite non infettiva che ha richiesto l'uso di steroidi, ha una ILD/pneumonite in corso o ha una sospetta ILD/pneumonite che non può essere esclusa dalla diagnostica per immagini al momento dello screening.
15- Donne in gravidanza o in allattamento o pazienti non disposte ad applicare una contraccezione altamente efficace, come definito nel protocollo.
16- Infezione in corso e nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV). Sono eleggibili i pazienti con una passata infezione da HBV o con un'infezione da HBV risolta (definita come test negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] e test positivo per l'anticorpo centrale dell'epatite B [HBcAb], accompagnato da un test negativo per l'HBV DNA), e che hanno sospeso il trattamento antivirale da oltre 6 mesi. Questi partecipanti devono essere monitorati attentamente per la riattivazione dell'HBV e avere accesso a un esperto locale di epatite B durante e dopo lo studio. I pazienti positivi agli anticorpi dell'HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'HCV RNA. Sono esclusi i pazienti con co-infezione da HCV o con storia di co-infezione da HCV.
17- Pazienti con cirrosi o fibrosi all'esame di imaging o biopsia.
18- Ha un'immunodeficienza primaria attiva o un'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
19- Altra infezione attiva non controllata al momento dell'arruolamento.
20- Ricezione di vaccino vivo o attenuato nei 30 giorni precedenti la prima dose di trattamento dello studio.
21- Anamnesi di crisi epilettiche incontrollate, disturbi del SNC o disabilità psichiatrica preesistente grave e/o instabile, giudicata dallo sperimentatore clinicamente significativa e in grado di influenzare negativamente la compliance ai farmaci dello studio o di interferire con la sicurezza del soggetto.
22- Uso corrente di alimenti o farmaci noti per essere potenti inibitori del CYP3A4, farmaci noti per essere potenti induttori del CYP3A4 (per esempi, vedere la sezione Farmaci vietati).
23- Abuso noto di sostanze o qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o non controllata che, a giudizio dello sperimentatore, controindicherebbe la partecipazione del paziente.
24- Incapacità o mancata volontà di rispettare i requisiti del protocollo secondo il parere dello sperimentatore.

Trattamento sperimentale: 

Trastuzumab Deruxtecan

Trattamento di controllo: 

Terapia endocrina con inibitori di CDK4/6

Centri partecipanti

Nord Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2024-512360-55-00

Data di inserimento: 15.12.2025

Promotore

MedSIR

Principal Investigator ITALIA

Riferimento: Dr. Info non applicabile

Telefono: 00000

Email: na@na.it

Localita: na