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SAR444245 - ACT16849 - PEGATHOR 202 - Studio di SAR444245 in combinazione con altre terapie antitumorali per il trattamento di pazienti con Cancro del Polmone o Mesotelioma

Studio Clinico

Patologia: Mesotelioma, Neoplasie del polmone

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Prima linea, Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

01) Età ≥18 anni (o aver raggiunto la maggiore età legale del Paese, se >18 anni) al momento della firma del consenso informato.
02) Diagnosi di tumore all’ingresso nello studio:
    a) Per i/le pazienti nelle Coorti A1, A2, B1 e B2: Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC in Stadio IV (secondo l’American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8a edizione [112]),
    b) Per i/le pazienti nella Coorte A3: Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC non squamoso in Stadio IV (secondo l’AJCC 8a edizione),
    c) Per i/le pazienti nella Coorte C1: MPM non resecabile istologicamente confermato.
03) Espressione di PD-L1 TPS determinata (con un valore assoluto fornito allo Sponsor) presso il laboratorio locale (per i dettagli sui saggi PD-L1 fare riferimento al manuale di laboratorio).
    a) Per i/le pazienti nella Coorte A1: espressione PD-L1 TPS ≥50%,
    b) Per i/le pazienti nella Coorte A2: espressione PD-L1 TPS 1%-49%.
04) Fornitura di tessuto tumorale:
    a) Biopsia al basale obbligatoria per i/le pazienti per le Coorti A1 e A2 nella fase principale (minimo 5 vetrini con spessore di 4-5 micron per i/le primi/e 20 pazienti che hanno firmato l’ICF [esclusi i/le pazienti che non hanno superato lo screening], minimo 10 vetrini con spessore di 4-5 micron per i/le pazienti successivi/e in ciascuna coorte) E tutte le coorti per la fase di espansione (minimo 10 vetrini con spessore di 4-5 micron). I campioni di tessuto tumorale d’archivio devono essere ottenuti da biopsie effettuate entro 6 mesi, e non deve essere stata somministrata alcuna terapia antitumorale sistemica tra il prelievo della biopsia e l’arruolamento. Le specifiche dei vetrini sono descritte in dettaglio nel Manuale di laboratorio.
    b) Lo Sponsor può approvare, caso per caso, la richiesta scritta per l’arruolamento dei/delle pazienti con:
    c) Sede anatomica del tumore non raggiungibile per la biopsia a causa di un rischio significativo; OPPURE,
    d) Numero di vetrini inferiore a quello richiesto o campioni di tessuto tumorale d’archivio raccolti più di 6 mesi prima della prima somministrazione dell’IMP.
    e) Facoltativo a discrezione dello Sperimentatore e valutazione per i/le pazienti alle Coorti A3, B1, B2 e C1 nella fase principale.
05) Malattia misurabile:
    a) Per i/le pazienti nelle Coorti A1, A2, A3, B1 e B2 - Almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni target potrebbero risiedere in un campo precedentemente irradiato, qualora vi sia progressione di malattia radiograficamente documentata in quella sede.
    b) Per i/le pazienti nella Coorte C1 - Almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST modificati per il mesotelioma (una lesione pleurica con spessore del tumore perpendicolare alla parete toracica o al mediastino misurabile su tagli trasversi di TC o lesione non pleurica >1 cm - vedere Sezione 10.10 per i dettagli) (2). Le lesioni target potrebbero risiedere in un campo precedentemente irradiato, qualora vi sia progressione di malattia radiograficamente documentata in quella sede.
06) Precedente terapia antitumorale
    a) Per i/le pazienti nelle Coorti A1, A2 e A3 - Non hanno ricevuto precedente terapia sistemica per NSCLC avanzato/metastatico. I/Le pazienti che hanno ricevuto una terapia adiuvante o neoadiuvante sono idonei/e se la terapia adiuvante/neoadiuvante è stata completata almeno 6 mesi prima dello sviluppo della malattia metastatica.
    b) Per i/le pazienti nelle Coorti B1 e B2:
    c) I/Le pazienti con NSCLC metastatico devono aver manifestato progressione dopo aver precedentemente ricevuto beneficio da un regime contenente anti-PD1/PD-L1* (SD, risposta parziale [PR] o CR). I/Le pazienti devono aver ricevuto un precedente regime contenente anti-PD1/PD-L1 somministrato in concomitanza o in sequenza con una chemioterapia a base di platino. Ai/Alle pazienti che hanno ricevuto in concomitanza chemioterapia anti-PD1/PD-L1 è consentito ricevere una chemioterapia aggiuntiva. I/Le pazienti non idonei/e al platino possono arruolarsi dopo monoterapia anti-PD1/PD-L1 o monoterapia anti-PD1/PD-L1 seguita da una chemioterapia non a base di platino.
*Se anti-PD1/PD-L1 sono stati utilizzati oltre la progressione radiologica iniziale continuando al contempo a utilizzare lo stesso agente anti-PD1/PD-L1 utilizzato prima della PD, è ancora considerato come lo stesso regime. Il personale del centro dello studio deve aver esaminato le precedenti valutazioni tumorali (compresa la diagnostica per immagini tumorale allo screening) per stabilire che la progressione radiografica sia avvenuta secondo i criteri RECIST 1.1 dopo l’inizio del regime a base di anti-PD1/PD-L1.
d) Per i/le pazienti nella Coorte C1 - Almeno 1 ma non più di 2 precedenti trattamenti sistemici per il mesotelioma in stadio avanzato che comprendevano un regime a base di pemetrexed in combinazione con un agente a base di platino. Per i/le pazienti in cui pemetrexed era controindicato o non tollerato, è necessaria una precedente terapia con un regime di prima linea a base di platino.
07) Per i/le pazienti nelle Coorti B1 e B2 - In base al giudizio dello Sperimentatore, in questo momento docetaxel o pemetrexed non è la migliore opzione di trattamento per questo/a paziente specifico/a. L’idoneità del/della paziente a partecipare allo studio sarà convalidata in occasione dell’incontro collegiale multidisciplinare nei Paesi elencati nella Sezione 10.7 del protocollo. Si veda il testo specifico per il Giappone riportato nella Sezione 10.7
08) Sesso
Tutti (uomini e donne)
L’uso di contraccettivi da parte di uomini e donne deve essere in linea con le normative locali riguardanti i metodi di contraccezione per coloro che partecipano agli studi clinici.
A) Pazienti di sesso maschile
I pazienti di sesso maschile sono idonei a partecipare se acconsentono a quanto segue per tutta la durata del periodo di trattamento e per almeno 330 giorni (per la Coorte A3) o 210 giorni (per le Coorti A1, A2, B1, B2 e C1, [corrispondenti al tempo necessario per eliminare il/i trattamento/i dello studio) più altri 90 giorni aggiuntivi (un ciclo di spermatogenesi)] dopo l’ultima dose del trattamento dello studio:
- Astenersi dalla donazione o dalla crioconservazione dello sperma.
INOLTRE:
- Astenersi da rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e su base persistente) e accettare di rispettare l’astinenza.
OPPURE
- Accettare di utilizzare contraccezione/barriera come descritto di seguito
- Preservativo maschile con uso da parte della partner di un metodo contraccettivo aggiuntivo altamente efficace con un tasso di insuccesso <1% all’anno come descritto nell’Appendice 4 (Sezione 10.4) del protocollo durante i rapporti sessuali con una donna in età fertile (WOCBP) che non è attualmente incinta o durante i rapporti omosessuali.
B) Pazienti di sesso femminile
Una paziente di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta o non sta allattando al seno (si veda il testo specifico per il Giappone riportato nella Sezione 10.7) e se presenta almeno una delle seguenti condizioni:
- Non è una WOCBP.
OPPURE
- È una donna in età fertile (WOCBP) e accetta di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di insuccesso <1% all’anno), con bassa dipendenza dell’utente, come descritto nell’Appendice 4 (Sezione 10.4) durante il periodo di trattamento (deve essere in atto prima di iniziare il trattamento) e per almeno 420 giorni (per la Coorte A3) o 150 giorni (per le Coorti A1, A2, B1, B2 e C1), [corrispondente al tempo necessario per eliminare eventuale/i trattamento/i dello studio più 30 giorni (un ciclo mestruale)] dopo l’ultima dose di trattamento dello studio.
- Una WOCBP deve risultare negativa a un test di gravidanza altamente sensibile (come richiesto dalle normative locali) nelle 72 ore precedenti la prima dose di trattamento dello studio e acconsentire a non donare o crioconservare ovuli (ovociti) ai fini della riproduzione durante questo periodo.
- Requisiti aggiuntivi per il test di gravidanza durante e dopo il trattamento dello studio sono riportati nell’Appendice 4 (Sezione 10.4).
- Lo Sperimentatore è responsabile della revisione dell’anamnesi, dell’anamnesi del ciclo mestruale e dell’attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza precoce non rilevata.
09) Consenso informato. In grado di fornire un consenso informato scritto come descritto nell’Appendice 1 (Sezione 10.1) del protocollo comprendente l’aderenza ai requisiti e alle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione: 

Condizioni mediche
01. Performance status ≥2 in base alla scala dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
02. Aspettativa di vita attesa ≤3 mesi.
03. Metastasi cerebrali o metastasi leptomeningee attive.
    - I/Le pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono idonei/e a condizione che siano clinicamente stabili da almeno 4 settimane senza evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e che non abbiano ricevuto corticosteroidi almeno 2 settimane prima della prima somministrazione dell’IMP (Nota: i pazienti con coinvolgimento cerebrale per continuità da invasione tumorale diretta, piuttosto che metastasi, potranno essere arruolati/e se non richiedono più di 10 mg di prednisone al giorno, previa discussione e approvazione da parte dello Sponsor).
    - I/Le pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche (ovvero, assenza di sintomi neurologici, nessuna necessità di corticosteroidi e nessuna lesione >1,5 cm) sono idonei/e, ma richiederanno regolarmente esami di diagnostica per immagini del cervello come sede della malattia.
04. Anamnesi di trapianto di tessuto allogenico/organo solido (i/le pazienti con precedente trapianto di cornea possono essere arruolati/e dopo discussione e approvazione da parte dello Sponsor).
05. AE immuno-mediati (o immuno-correlati) correlati al trattamento da agenti immuno-modulatori (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, agenti anti-PD1/PD-L1 e anticorpi monoclonali anti-proteina 4 associata ai linfociti T citotossici) che hanno causato l’interruzione permanente dell’agente o che erano di Grado 4 di gravità.
06. Ultima somministrazione di precedente terapia antitumorale (chemioterapia, agenti mirati e immunoterapia) o qualsiasi trattamento sperimentale entro 28 giorni o meno di 5 volte l’emivita, a seconda di quale sia il periodo più breve; intervento chirurgico maggiore o intervento locale entro 28 giorni.
07. Per i/le pazienti nella Coorte A3: Versamento pleurico/peritoneale non controllato, versamento pericardico o ascite che richiede procedure di drenaggio ricorrenti (due volte al mese o più frequentemente).
08. Comorbidità che richiede terapia con corticosteroidi (>10 mg prednisone/giorno o equivalente) entro 2 settimane dall’inizio dell’IMP. Gli steroidi inalatori o topici sono consentiti, ammesso che non siano per il trattamento di un disturbo autoimmune. I/Le pazienti che necessitano di un breve ciclo di steroidi (per esempio come profilassi per gli studi di diagnostica per immagini a causa dell’ipersensibilità ai mezzi di contrasto) non sono esclusi.
09. Uso di antibiotici (esclusi antibiotici topici) ≤14 giorni prima della prima dose di IMP o qualsiasi seria micosi sistemica, batterica, virale (esclusi i contesti di infezione virale descritti in E 16), o altra infezione che non sia controllata o richieda antibiotici EV o orali.
10. Condizione cardiaca grave o instabile nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento dello studio; come insufficienza cardiaca congestizia (di Classe III o IV secondo la New York Heart Association), intervento di bypass cardiaco o posizionamento di stent coronarico, angioplastica, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 50%; angina instabile, ipertensione non controllata dal punto di vista medico (per es., sistolica ≥160 mmHg o diastolica ≥100 mmHg); aritmia cardiaca non controllata con necessità di farmaci (≥ Grado 2, secondo i criteri NCI-CTCAE V5.0), o infarto del miocardio.
11. AE in corso causati da qualsiasi precedente terapia antitumorale di grado ≥2 (NCI-CTCAE Versione 5.0). Sono consentiti/e i/le pazienti con neuropatia periferica di Grado 2 o alopecia di Grado 2.
12. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, che abbia richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ossia, con impiego di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori), fatta eccezione per la terapia sostitutiva (per es., tiroxina, insulina, o terapia sostitutiva con dosi fisiologiche di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.). I seguenti non sono motivo di esclusione: vitiligine, asma infantile che si è risolta, psoriasi che non richiede trattamento sistemico.
13. Polmonite in corso o malattia polmonare interstiziale, o anamnesi di malattia polmonare interstiziale o polmonite che ha richiesto glucocorticoidi orali o EV come ausilio nella gestione.
14. Paziente che ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall’inizio del trattamento dello studio. I/Le pazienti devono essersi ripresi/e da tutte le tossicità correlate alla radioterapia, non aver bisogno di corticosteroidi e non devono aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un washout di 1 settimana per la radioterapia palliativa (≤2 settimane di radioterapia) per la malattia non a carico del SNC.
15. Ricevimento di un vaccino con virus vivi o vivi attenuati nei 28 giorni precedenti l’inizio programmato del trattamento. I vaccini antinfluenzali stagionali che non contengono virus vivo sono consentiti.
16. Pazienti con infezione da HIV con anamnesi di sarcoma di Kaposi e/o malattia di Castleman multicentrica o infezione nota non controllata da HIV. I/Le pazienti con infezione da HIV devono essere in terapia antiretrovirale (ART) e presentare un’infezione/una malattia da HIV ben controllata, definita come:
    - I/Le pazienti trattati/e con ART devono presentare una conta delle cellule T CD4+ >350 cellule/mm3 al momento dello screening.
    - I/Le pazienti sottoposti/e ad ART devono aver raggiunto e mantenuto la soppressione virologica definita come livello di RNA dell’HIV confermato al di sotto di 50 copie/ml o limite inferiore di idoneità (al di sotto del limite di rilevamento) utilizzando il saggio disponibile a livello locale al momento dello screening e per almeno 12 settimane prima dello screening.
    - I/Le pazienti in terapia con ART devono aver seguito un regime stabile, senza modifiche dei farmaci o modifiche della dose, per almeno 4 settimane prima dell’ingresso nello studio (Giorno 1).
    - Il regime ART combinato non deve contenere alcun farmaco antiretrovirale diverso da: abacavir, dolutegravir, emtricitabina, lamivudina, raltegravir, rilpivirina o tenoforvir.
17. Infezione nota da epatite B non controllata, infezione nota da epatite C in corso non trattata, tubercolosi attiva o infezione grave che richiede un trattamento antibiotico parenterale.
    - Per controllare l’infezione da HBV, i/le pazienti con HBsAg positivo devono aver iniziato la terapia anti‐HBV prima dell’inizio dell’IMP. La terapia antivirale per l’HBV deve essere somministrata per almeno 4 settimane e la carica virale dell’HBV deve essere inferiore a 100 UI/ml prima della prima dose del farmaco dello studio. I/Le pazienti in terapia attiva con HBV con cariche virali inferiori a 100 UI/ml devono continuare la stessa terapia per tutta la durata del trattamento dello studio.
    - I/Le pazienti che risultano positivi/e all’anticorpo anti-core dell’epatite B HBc, negativi all’antigene di superficie del virus dell’epatite B (HBsAg) e negativi o positivi all’anticorpo di superficie dell’epatite B (HBs) e che presentano una carica virale di HBV inferiore a 100 UI/ml non necessitano di profilassi antivirale anti-HBV.
    - I/Le pazienti con infezione da virus dell’epatite C (HCV) pregressa o in corso saranno idonei/e allo studio. I/Le pazienti trattati/e devono aver completato il trattamento almeno 1 mese prima di iniziare il trattamento dello studio. Sono idonei/e i/le pazienti con anticorpo HCV positivo e RNA dell’HCV non rilevabile senza terapia anti-HCV.
18. Seconda neoplasia maligna nota in progressione o che richieda un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. I/Le pazienti con carcinoma cutaneo basocellulare, carcinoma cutaneo a cellule squamose o carcinoma in situ (per esempio carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti/e a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi/e.
19. Per i/le pazienti nella Coorte A3. Pazienti con NSCLC a istologia prevalentemente a cellule squamose. I tumori misti saranno classificati in base al tipo di cellula predominante; se sono presenti elementi a piccole cellule, il/la paziente non è idoneo/a.
20. Per i/le pazienti nelle Coorti A1, A2, A3, B1 e B2: Alterazioni driver note che comprendono il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), la chinasi del linfoma anaplastico (ALK), il proto-oncogene della proteina tirosin-chinasi (ROS)1 o la mutazione BRAF per i/le pazienti con NSCLC non squamoso.
21. Ipersensibilità nota o controindicazione all’uso di qualsiasi trattamento dello studio o loro componenti, compresa la premedicazione da somministrare nel presente studio, nonché PEG o qualsiasi farmaco pegilato e proteine derivate da E. coli.
22. Pazienti con SpO2 basale ≤92% (senza ossigenoterapia).

Numero di pazienti previsti: 

36

Trattamento sperimentale: 

SAR444245 + Pembrolizumab

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Determinare l’attività antitumorale di SAR444245 in combinazione con altre terapie antitumorali.

Obiettivi secondari dello studio: 

- Confermare la dose e valutare il profilo di sicurezza di SAR444245 quando usato in combinazione con altre terapie antitumorali.
- Valutare altri indicatori di attività antitumorale. 
- Valutare le concentrazioni plasmatiche di SAR444245 quando somministrato in combinazione con pembrolizumab. • Valutare l’immunogenicità di SAR444245. 

Note generali: 

Linee di trattamento:

A1) SAR444245 + pembrolizumab come terapia di 1L
A2) SAR444245 + Pembrolizumab come terapia di 1L
A3) SAR444245 + Pembrolizumab + Pemetrexed + Carboplatino/cisplatino come terapia di 1L
B1) SAR444245 + Pembrolizumab come terapia di 2/3L
B2) SAR444245 + Pembrolizumab + Nab-paclitaxel come terapia di 2/3L
C1) SAR444245 + Pembrolizumab come terapia di 1L 

Inizio-fine arruolamento:

Data inizio arruolamento: settembre 2021
Data fine arruolamento: ottobre 2022

NB: Arruolamento chiuso per la coorte A2 (aperta solo la coorte A1).

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale S.Orsola Malpighi, Università di Bologna
Via Pietro Albertoni 15 - 40138 Bologna - BO
U.O.C. di Oncologia Medica Dipartimento di Oncologia ed Ematologia

 

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI
S.S Oncologia Medica Toraco-Polmonare

Riferimento: Dr. Giuseppe Lo Russo
Telefono: 0223903829
Email: Giuseppe.lorusso@istitutotumori.mi.it

 

Istituto Clinico Humanitas Rozzano
Via Manzoni 56 - 20089 Rozzano - MI

 

Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64 - 35128 Padova - PD
UOC Oncologia 2

Riferimento: Dr.ssa Giulia Pasello
Telefono: 0498215608
Email: giulia.pasello@iov.veneto.it

 

Centro di Riferimento Oncologico
Via Franco Gallini 2 - 33081 Aviano - PN
S.O.C. Oncologia Medica e dei Tumori Immunocorrelati

Riferimento: Dr. Alessandro Del Conte
Telefono: 0434399464
Email: alessandro.delconte@cro.it

 

A.O.U San Luigi Gonzaga
Regione Gonzole 10 - 10043 Orbassano - TO
SSD Oncologia Polmonare

Riferimento: Prof.ssa Silvia Novello
Telefono: 0119026978
Email: Silvia.novello@unito.it

 

Centro Italia

Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”
Via Elio Chianesi 53 - 00144 Roma - RM
Divisione di Oncologia Medica 2

Riferimento: Prof. Federico Cappuzzo
Telefono: 0652666779
Email: federico.cappuzzo@ifo.gov.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2020-005331-78

Data di inserimento: 02.03.2022

Data di aggiornamento: 22.08.2022

Promotore

Sanofi

Principal Investigator ITALIA

Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (Mi)

Riferimento: Dr. Luca Toschi

Telefono: 0282244503

Email: luca.toschi@cancercenter.humanitas.it

Localita: Rozzano

 

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