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SAR444245 - ACT16902 - Studio di SAR444245 combinato con altre terapie antitumorali per il trattamento di pazienti con cancro gastrointestinale (Master protocol) - PEGATHOR

Studio Clinico

Patologia: Epatocarcinoma, Neoplasie dello stomaco, Tumori del colon retto, Tumori dell’esofago

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: II

Linee di trattamento: Prima linea, Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

Età
01. Il/La paziente deve avere ≥18 anni d’età (o aver raggiunto la maggiore età legale del Paese, se >18 anni) al momento della firma del consenso informato.

Tipo di paziente e caratteristiche della malattia
02. Malattia misurabile:
Almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni target potrebbero essere localizzate in un’area precedentemente irradiata, qualora vi sia progressione di malattia radiograficamente documentata in quella sede.

Sesso, metodo contraccettivo/barriera e requisiti del test di gravidanza
03. Tutti (uomini e donne)
L’uso di contraccettivi da parte di uomini e donne deve essere in linea con le normative locali riguardanti i metodi di contraccezione per coloro che partecipano agli studi clinici.
A) Pazienti di sesso maschile
    I pazienti di sesso maschile sono idonei a partecipare se acconsentono a quanto segue per tutta la durata del periodo di trattamento e per almeno 210 giorni [corrispondenti al tempo necessario per eliminare il/i trattamento/i dello studio più altri 90 giorni aggiuntivi (un ciclo di spermatogenesi)] dopo l’ultima dose del trattamento dello studio:
    - Astenersi dalla donazione o dalla crioconservazione dello sperma
INOLTRE:
    - Astenersi da rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e su base persistente) e accettare di rispettare l’astinenza
OPPURE
    - Accettare di utilizzare contraccezione/barriera come descritto di seguito
    Preservativo maschile con uso da parte della partner di un metodo contraccettivo aggiuntivo altamente efficace con un tasso di insuccesso <1% all’anno come descritto nell’Appendice 4 (Sezione 10.4) durante i rapporti sessuali con una donna in età fertile (WOCBP) che non è attualmente incinta o durante i rapporti omosessuali.
B) Pazienti di sesso femminile
    Una paziente di sesso femminile è idonea a partecipare se non è in gravidanza o in allattamento e se presenta almeno una delle seguenti condizioni:
    - Non è una donna in età fertile (woman of childbearing potential, WOCBP)
OPPURE
    - È una WOCBP e accetta di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di insuccesso <1% all’anno), con bassa dipendenza dell’utente, come descritto nella Sezione 10.4 Appendice 4 durante il periodo di trattamento (per essere efficace prima dell’inizio del trattamento) e per almeno 180 giorni [corrispondenti al tempo necessario per eliminare qualsiasi trattamento (o trattamenti) dello studio più 30 giorni (un ciclo mestruale)] dopo l’ultima dose di trattamento dello studio e accetta di non donare o crioconservare ovuli (uova, oociti) ai fini della riproduzione durante questo periodo.
    - Una WOCBP deve presentare un risultato negativo a un test di gravidanza altamente sensibile (come richiesto dalle normative locali) nelle 72 ore precedenti la prima dose del trattamento dello studio.
    - I requisiti aggiuntivi per il test di gravidanza durante e dopo il trattamento dello studio sono riportati nell’Appendice 4.
Lo sperimentatore è responsabile della revisione dell’anamnesi, dell’anamnesi del ciclo mestruale e dell’attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza precoce non rilevata.

Consenso informato
04. In grado di fornire un consenso informato scritto come descritto nella Sezione 10.1 Appendice 1 compresa l’aderenza ai requisiti e alle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione: 

Condizioni mediche
01. Performance Status ≥2 in base all’indice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
02. Aspettativa di vita attesa ≤3 mesi.
03. Metastasi cerebrali o metastasi leptomeningee attive.
    - I/Le pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono eleggibili a condizione che siano clinicamente stabili da almeno 4 settimane senza evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e che non abbiano ricevuto corticosteroidi almeno 2 settimane prima della prima somministrazione dell’IMP.
    - I/Le pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche (ovvero, assenza di sintomi neurologici, nessuna necessità di corticosteroidi e nessuna lesione >1,5 cm) sono eleggibili, ma richiederanno regolarmente esami di diagnostica per immagini del cervello come sede della malattia come da programma di valutazione tumorale (TA) del protocollo.
04. Anamnesi di trapianto allogenico di tessuto/organo solido.
05. AE immuno-mediati (o immuno-correlati) conseguenti al trattamento da agenti immuno-modulatori (compresi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, agenti anti-PD-1/PD-L1 e anticorpi monoclonali anti-proteina 4 associata ai linfociti T citotossici) che hanno causato l’interruzione permanente dell’agente o che erano di gravità di Grado 4.
06. Ultima somministrazione di terapia antitumorale precedente (chemioterapia, agenti mirati e immunoterapia) o di qualsiasi trattamento sperimentale entro 28 giorni o meno di 5 volte l’emivita, a seconda di quale sia il periodo più breve; intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni precedenti la prima somministrazione dell’IMP.
07. Comorbidità che richiede terapia con corticosteroidi (>10 mg prednisone/giorno o equivalente) entro 2 settimane dall’inizio dell’IMP. Gli steroidi inalatori o topici sono consentiti, ammesso che non siano per il trattamento di un disturbo autoimmune. I/Le pazienti che necessitano di un breve ciclo di steroidi (per esempio, come profilassi per gli studi di diagnostica per immagini a causa dell’ipersensibilità ai mezzi di contrasto) non sono esclusi.
08. Uso di antibiotici (esclusi antibiotici topici) ≤14 giorni prima della prima dose dell’IMP o qualsiasi micosi, infezione sistemica seria da funghi, batteri e virus (esclusi i contesti di infezione virale descritti in E 15), o altra infezione che non sia controllata.
09. Condizione cardiaca grave o instabile nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento dello studio; come insufficienza cardiaca congestizia (di Classe III o IV secondo la New York Heart Association), intervento di bypass cardiaco o posizionamento di stent coronarico, angioplastica, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 50%; angina instabile, ipertensione non controllata dal punto di vista medico (per es., sistolica ≥160 mmHg o diastolica ≥100 mmHg); aritmia cardiaca non controllata con necessità di farmaci (≥ Grado 2, secondo i criteri NCI-CTCAE v 5.0), o infarto del miocardio.
10. AE in corso (causati da qualsiasi precedente terapia antitumorale di grado ≥2 (NCI-CTCAE Versione 5.0). Sono ammessi/e i/le pazienti con neuropatia periferica di Grado 2 o alopecia di Grado 2. Possono essere eleggibili i/le pazienti con AE endocrini di grado ≤2 che richiedono trattamento o terapia ormonale sostitutiva.
11. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, che abbia richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ossia, con impiego di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori), fatta eccezione per la terapia sostitutiva (per es., tiroxina, insulina, o terapia sostitutiva con dosi fisiologiche di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.). I seguenti non sono motivo di esclusione: vitiligine, asma infantile che si è risolta, psoriasi che non richiede trattamento sistemico.
12. Anamnesi di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o presenza di polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
13. Paziente che ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall’inizio del trattamento dello studio. I/Le pazienti devono essersi ripresi/e da tutte le tossicità correlate alla radioterapia, non aver bisogno di corticosteroidi e non devono aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un washout di 1 settimana per la radioterapia palliativa (≤2 settimane di radioterapia) per la malattia non a carico del SNC.
14. Ricezione di un vaccino con virus vivi o vivi attenuati nei 28 giorni precedenti l’inizio previsto del trattamento. I vaccini antinfluenzali stagionali che non contengono virus vivi sono consentiti.
15. Pazienti con infezione da HIV con anamnesi di sarcoma di Kaposi e/o malattia di Castleman multicentrica o infezione nota non controllata da HIV. I/Le pazienti con infezione da HIVdevono essere in terapia antiretrovirale (ART) e presentare un’infezione/una malattia da HIV ben controllata, definita come:
    - I/Le pazienti in ART devono presentare una conta delle cellule T CD4+ >350 cellule/mm3 al momento dello screening.
    - I/Le pazienti in ART devono aver raggiunto e mantenuto la soppressione virologica definita come livello di RNA dell’HIV confermato al di sotto di 50 copie/ml o del limite inferiore di idoneità (al di sotto del limite di rilevamento) utilizzando il saggio disponibile a livello locale al momento dello screening e per almeno 12 settimane prima dello screening.
    - I/Le pazienti in ART devono aver seguito un regime stabile, senza modifiche dei farmaci o modifiche della dose, per almeno 4 settimane prima dell’ingresso nello studio (Giorno 1).
   - La terapia ART di combinazione non deve contenere alcun farmaco antiretrovirale diverso da: abacavir, dolutegravir, emtricitabina, lamivudina, raltegravir, rilpivirina o tenoforvir.
Vedere le istruzioni specifiche per la Germania allo screening nell’Appendice 7 (vedere Sezione 10.7).
16. Infezione nota da epatite B non controllata, infezione nota da epatite C in corso non trattata, tubercolosi attiva o infezione severa che richiede un trattamento antibiotico parenterale.
    - Per controllare l’infezione da HBV, i/le pazienti con antigene di superficie del virus dell’epatite B (HBsAg) positivo devono aver iniziato la terapia anti‐HBV prima dell’inizio dell’IMP. La terapia antivirale per l’HBV deve essere somministrata per almeno 4 settimane e la carica virale dell’HBV deve essere inferiore a 100 UI/ml prima della prima dose del farmaco dello studio. I/Le pazienti in terapia attiva per l’HBV con cariche virali inferiori a 100 UI/ml devono continuare la stessa terapia per tutta la durata del trattamento dello studio.
    - I/Le pazienti che risultano positivi/e all’anticorpo anti-core dell’epatite B HBc, negativi all’antigene di superficie del virus dell’epatite B (HBsAg) e negativi o positivi all’anticorpo di superficie dell’epatite B (HBs) e che presentano una carica virale di HBV inferiore a 100 UI/ml non necessitano di profilassi antivirale anti-HBV.
    - I/Le pazienti con infezione da virus dell’epatite C (HCV) pregressa o in corso saranno idonei/e allo studio. I/Le pazienti trattati/e devono aver completato il trattamento almeno 1 mese prima di iniziare il trattamento dello studio. Sono eleggibili i/le pazienti con anticorpo HCV positivo e RNA dell’HCV non rilevabile senza terapia anti-HCV.
Vedere le istruzioni specifiche per la Germania allo screening nell’Appendice 7 (vedere Sezione 10.7).
17. Seconda neoplasia maligna nota in progressione o che richieda un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Sono eleggibili i/le pazienti con carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale sottoposto a resezione chirurgica curativa.
18. Ipersensibilità grave nota (di Grado ≥ 3) o controindicazione all’uso di qualsiasi trattamento dello studio, compresa la premedicazione da somministrare nel presente studio, nonché PEG o qualsiasi farmaco pegilato.
19. Pazienti con SpO2 basale ≤92% (senza ossigenoterapia).

Terapia precedente/concomitante
20. Ha ricevuto un precedente trattamento antitumorale a base di IL2.
21. È incapace o non disposto/a ad assumere la premedicazione.
22. I/Le pazienti trattati/e con trattamento antipertensivo che non possono sospendere temporaneamente (per almeno 36 ore) i farmaci antipertensivi prima di ogni somministrazione dell’IMP.

Esperienza precedente/concomitante in studi clinici
23. Partecipazione a uno studio clinico concomitante nel periodo di trattamento.

Funzionalità degli organi e del midollo osseo
24. Conta assoluta dei neutrofili <1.500 μ/l (1,5 × 109/l) (dopo almeno una settimana senza G-CSF). E 25. Piastrine <75 × 10³ u/l per i/le pazienti nella Coorte C e piastrine <100 × 10³ u/l per i/le pazienti in tutte le altre coorti (dopo almeno 3 giorni senza trasfusione di piastrine).
26. Emoglobina <9 g/dl (senza trasfusione di globuli rossi concentrati [pRBC] nelle 2 settimane precedenti). I/Le pazienti possono assumere una dose stabile di eritropoietina (≥3 mesi circa).
27. Bilirubina totale >1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che la bilirubina diretta non sia ≤ all’ULN (i/le pazienti con malattia di Gilbert nota che presentano un livello di bilirubina sierica ≤3 volte l’ULN possono essere arruolati/e).
28. Aspartato aminotransferasi e/o alanina aminotransferasi > 2,5× l’ULN (o > 5× l’ULN per i/le pazienti con metastasi epatiche o per i/le pazienti nella Coorte C).
29. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <50 ml/min/1,73 m² (utilizzando la formula della dieta modificata nella malattia renale [MDRD]).
30. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) (o tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT]) >1,5 volte l’ULN, a meno che il/la paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il PT o l’aPTT rientri nell’intervallo terapeutico dell’uso previsto di anticoagulanti.

Altre esclusioni
31. Individui alloggiati presso un istituto per ragioni legali o normative, detenuti o pazienti istituzionalizzati per legge.
32. Qualsiasi normativa specifica a livello di singolo Paese che impedirebbe l’ingresso del/della paziente nello studio – vedere l’Appendice 7 della Sezione 10.7 (requisiti specifici del Paese).
33. Pazienti non idonei/e alla partecipazione, a giudizio dello sperimentatore, a prescindere dal motivo, comprese condizioni mediche o cliniche, o pazienti potenzialmente a rischio di non aderenza alle procedure dello studio.
34. Pazienti che sono dipendenti del centro dello studio clinico o altri individui direttamente coinvolti nella conduzione dello studio o familiari stretti di tali individui (insieme alla sezione 1.61 dell’Ordinanza E6 dell’ICH-GCP).
35. Qualsiasi situazione specifica durante l’attivazione dello studio/nel corso dello studio che possa dare origine a considerazioni etiche.
36. Anamnesi o attuale evidenza di qualsiasi condizione medica, terapia che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per l’intera durata della sperimentazione, o per cui la partecipazione non sia nel migliore interesse del soggetto, nell’opinione del medico sperimentatore.

Numero di pazienti previsti: 

30

Trattamento sperimentale: 

SAR444245 + pembrolizumab
SAR444245 + cetuximab

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Determinare l’attività antitumorale di SAR444245 in combinazione con altre terapie antitumorali.

Obiettivi secondari dello studio: 

1) Valutare la sicurezza di SAR444245 in combinazione con altre terapie antitumorali;
2) Valutare altri indicatori di attività antitumorale;
3) Valutare la farmacocinetica (PK) di SAR444245 in combinazione con altre terapie antitumorali;
4) Valutare l’immunogenicità di SAR444245.

Note generali: 

Linee di trattamento:

a) SAR444245 + Pembrolizumab:
- ESCC in 2-3L post-PD1/PDL1
- GC/GEJ (non-MSI-H) in 1-3L PD1/PDL1 naïve o in 2-4L post-PD1/PDL1
- HCC: in 2-3L post-PD1/PDL1;
- mCRC in 3-6L PD1/PDL1 naïve non-MSI-H Any RAS
b) SAR444245 + Cetuximab
- mCRC in 3-6L non-MSI-H, RASwt

Data inizio/fine arruolamento:
Data inizio arruolamento: Dec 21
Data fine arruolamento (ultimo paziente incluso nel mondo): Oct 22

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale Papa Giovanni XXIII Bergamo
Piazza OMS 1 - 24127 Bergamo - BG
Oncologia Medica - NB: Arruolamento pazienti non ancora attivo

 

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI
S.S. Oncologia Medica Gastroenterologica - NB: Arruolamento pazienti non ancora attivo

 

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI
Oncologia Medica - NB: Arruolamento pazienti non ancora attivo

Riferimento: Prof. Stefano Cascinu
Telefono: 0226437627
Email: oncologia.medica@hsr.it

 

Istituto Clinico Humanitas Rozzano
Via Manzoni 56 - 20089 Rozzano - MI
Humanitas Cancer Center

Riferimento: Prof. Armando Santoro
Telefono: 0282244080
Email: amando.santoro@humanitas.it

 

Centro Italia

Fondazione Policlinico A. Gemelli
Largo Agostino Gemelli 8 - 00168 Roma - RM
UOC Oncologia Medica - NB: Arruolamento pazienti non ancora attivo

 

Sud Italia e isole

ASL Napoli 1 Centro - Ospedale del Mare
Via Enrico Russo - 80147 Napoli - NA
UOC Oncologia - NB: Arruolamento pazienti non ancora attivo

Riferimento: Prof. Bruno Dniele
Telefono: 08118775338
Email: oncologia.odm@aslnapoli1centro.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2021-002181-41

Data di inserimento: 07.03.2022

Promotore

Sanofi

Principal Investigator ITALIA

Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI)

Riferimento: Prof. Armando Santoro

Telefono: 0282244080

Email: amando.santoro@humanitas.it

Localita: Rozzano (MI)

 

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