SAVANNAH - Studio di fase II per valutare l'efficacia di Osimertinib somministrato in combinazione con Savolitinib in pazienti EGFRm + e MET +, con carcinoma polmonare localmente avanzato o metastatico non a piccole cellule che hanno progredito a seguito del trattamento con Osimertinib (D5084C00007)

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie del polmone

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: Sì

Fase di studio: II Randomizzato

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Seconda linea

Criteri di inclusione: 

- I pazienti devono avere un'età ≥18 anni (≥20 anni in Giappone). Sono ammessi tutti i sessi.
- EGFRm + NSCLC localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente con mutazione EGFR nota, associata alla sensibilità agli Inibitori di Tirosin Chinasi EGFR (TKI EGFR) (inclusa la delezione dell'esone 19 e / o L858R) che non è sensibile a terapia curativa.
- Progressione radiologica della malattia documentata a seguito del trattamento con osimertinib in prima linea
- Amplificazione / espressione MET come determinato dai test FISH e ICH (secondo laboratorio centralizzato), sul tessuto tumorale raccolto in seguito alla progressione del precedente trattamento con osimertinib. Introdotti cutoff per l'amplificazione del gene MET: FISH10+ e/o IHC90+.
- Tessuto tumorale disponibile proveniente da una recente biopsia per eseguire l'analisi MET o disponibilità a raccogliere tessuto aggiuntivo per test centralizzato purchè siano rispettati i seguenti requisiti:
    - ottenuto dopo progressione da Osimertinib (progressione dopo 1 linea di trattamento)
    - ottenuto entro 2 anni dalla sottomissione per analisi MET
    - sufficiente materiale a dispozione per analisi secondo il manuale di laboratorio
- Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, non sottoposta a biopsia duarante il periodo di screening, che può essere accuratamente misurata al baseline tramite TAC on Risonanza Magnetica , con diametro maggiore ≥10 mm ( eccetto per i linfonodi che devono avere asse minore ≥15 mm) e che può essere sottoposta a misurazioni accurate ripetute.
- Il paziente deve aver ricevuto solo 1 Linea di terapia con Osimertinib nel setting metastatico
- Funzione ematologica adeguata definita come:
    - Conta assoluta dei neutrofili ≥1500 / μL
    - Emoglobina ≥9 g / dL (nessuna trasfusione nelle ultime 2 settimane)
   - Piastrine ≥100.000 / μL (nessuna trasfusione negli ultimi 10 giorni)
- Adeguata funzionalità epatica:
    - ALT, AST ≤2,5 x ULN con bilirubina totale ≤ ULN OR
    - Bilirubina totale> ULN a ≤1,5x ULN con ALT e AST ≤ ULN
- Funzione renale adeguata - creatinina <1,5 volte l'ULN O una velocità di filtrazione glomerulare ≥50 mL / min. La conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è> 1,5 volte ULN.
- Parametri di coagulazione adeguati - INR <1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale attivato <1,5 x ULN a meno che i pazienti non ricevano farmaci anti coagulanti che influenzano questi parametri.
- I pazienti con trombo tumorale noto o trombosi venosa profonda sono idonei se clinicamente stabili con eparina a basso peso molecolare per ≥2 settimane.
- ECOG / WHO pari a 0 o 1 senza deterioramento rispetto alle 2 settimane precedenti e aspettativa di vita minima di 12 settimane.
- Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci e avere un test di gravidanza negativo
- Gli uomini con una partner in età fertile devono essere disposti a utilizzare contraccettivi durante lo studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione: 

- Tossicità irrisolte da qualsiasi precedente terapia di grado superiore a 1 in accordo ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) al momento dell'inizio del rattamento di studio, ad eccezione dell'alopecia e della Neuropatia correlata alla precedente terapia con platino di Grado 2.
- Secondo giudizio del medico di studio, malattia gastrointestinale attiva o altre condizioni che interferiranno in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione della terapia orale (ad es. Malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea di grado ≥2, sindrome da malassorbimento o precedente resezione intestinale).
- Una delle seguenti malattie cardiache in corso o avute negli ultimi 6 mesi:
Angina pectoris instabile, Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association [NYHA] ≥Grade 2), Infarto miocardico acuto, Ictus o attacco ischemico transitorio, Ipertensione non controllata (BP ≥150 / 95 mmHg nonostante la terapia medica). Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF)> 470 msec per le donne e> 450 msec per gli uomini allo screening, ottenuto da 3 ECG usando il valore QTcF derivato dalla macchina ECG allo screening.
- Qualsiasi fattore che possa aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTcF o rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipopotassiemia cronica non correggibile con integratori, sindrome congenita o familiare del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni nei parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare torsione di punta.
- Eventuali anomalie clinicamente importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli ECG a riposo, ad es. Blocco completo del ramo del fascio sinistro, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo P-R> 250 msec.
- Sindrome coronarica acuta
- La radioterapia a largo spettro (compresi i radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) somministrata ≤28 giorni o radioterapia palliativa a spettro limitato ≤7 giorni prima di iniziare il farmaco in studio o effetti collaterali di tale terapia non risolti.
- Principali procedure chirurgiche nei 28 giorni precedenti ≤28 giorni dall'inizio del farmaco dis tudio o procedure chirurgiche fate negli ultimi ≤7 giorni
- Evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, tra cui trapianto renale, diatesi emorragiche attive o ipertensione non controllata, che secondo l'opinione del medico di studio rendono inadeguata la partecipazione del paziente.
- Epatite attiva B o C
- Infezione attiva grave nota, ad es. tubercolosi o virus dell'immunodeficienza umana
- Presenza di altri tumori attivi o storia di trattamento del carcinoma invasivo negli ultimi 5 anni. Sono ammissibili i pazienti con carcinoma in stadio I che hanno ricevuto un trattamento locale definitivo almeno 3 anni prima e che si ritengono guariti. Sono ammessi tutti i pazienti con carcinoma in situ precedentemente trattato (cioè non invasivo), così come i pazienti con anamnesi di carcinoma cutaneo non melanoma.
- Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatiche, stabili e non richiedano steroidi per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
- Anamnesi pregressa di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiedeva il trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.
- Riserva di midollo osseo inadeguata o funzione d'organo, come dimostrato da uno dei seguenti valori di laboratorio: Conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 109 / L, Conta piastrinica <100 x 109 / L, Emoglobina <90 g / L
- Terapia precedente o attuale con un EGFR-TKI di terza generazione diverso da osimertinib.
- Terapia precedente o attuale con savolitinib o un altro inibitore MET (ad es. Foretinib, crizotinib, cabozantinib, onartuzumab, capmatinib).
- Pazienti che hanno ricevuto ≥4 linee di terapia sistemica per NSCLC.
- Sono esclusi pazienti che entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento di studio hanno assunto qualsiasi chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o altri farmaci antitumorali per il trattamento del Tumore Non a Piccole Cellule (NSCLC) avanzato nell'ambito di un precedente regime di trattamento o di studio clinico, ad eccezione della monoterapia con osimertinib che può continuare senza interruzioni durante lo screening.
- I pazienti che attualmente ricevono (o non sono in grado di interromperne l'uso prima di ricevere la prima dose di trattamento di studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti induttori o forti inibitori di CYP3A4, forti inibitori di CYP1A2 o substrati CYP3A4 che hanno un range terapeutico ristretto entro 2 settimane dalla prima dose di trattamento di studio (3 settimane per St John's Wort Erba Di San Giovanni).
- L'uso di warfarin non è concesso (l'uso di eparina a basso peso molecolare è consentito)
- Sono esclusi i pazienti che stanno partecipando a un altro studio clinico con un farmaco citotossico, prodotto sperimentale (IP), o altro farmaco anticancro per il trattamento del NSCLC avanzato e hanno assunto il farmaco di tale studio entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento di studio.
- Ipersensibilità nota agli eccipienti attivi o inattivi di osimertinib o savolitinib o farmaci con una struttura o classe chimica simile.

Schema di trattamento: 

Osimertinib (80 mg orale od) / placebo
Savolitinib (300 mg oral BID)

Trattamento sperimentale: 

Osimertinib + Savolitinib

Trattamento di controllo: 

Placebo + Savolitinib

Obiettivi primari dello studio: 

Tasso di risposta oggettiva (ORR) secondo la valutazione dello sperimentatore in conformità ai RECIST 1.1 [Time Frame: fino a circa 36 mesi dopo la prima dose del paziente (117 pazienti MET + FISH confermati centralmente). ] Per determinare l'efficacia di savolitinib (300 mg OD) in associazione con osimertinib nei pazienti con EGFRm +, MET amplificato/superespresso, NSCLC localmente avanzato o metastatico che hanno progredito con osimertinib. L'analisi primaria di ORR avverrà quando tutti i pazienti avranno avuto la possibilità di essere trattati per 6 mesi.

Note generali: 

Emesso il nuovo CSP v.7 che prevede l'introduzione di una nuova coorte di 66 pazienti MET+ tramite IHC90+ (IHC 3+ in ≥ 90% of tumour cells) and/or by FISH10+ (FISH ≥ 10 MET gene copies. Il nuovo protocollo prevede la randomizzazione e 2 bracci di trattamento per pazienti che vanno in progressione da Osimertinib post 1L: Savo+Osi vs Savo+Placebo. In caso di progressione sarà possibile il cross-over per i pazienti nel braccio con il placebo.

Chiusura arruolamento prevista per ottobre 2023.

Centri partecipanti

Nord Italia

Centro Italia

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2018-003012-51

Data di inserimento: 22.01.2020

Data di aggiornamento: 13.12.2022

Promotore

AstraZeneca

CRO

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Principal Investigator ITALIA

Istituto Europeo di Oncologia, Milano

Riferimento: Dr. Filippo De Marinis

Telefono: 0257489773

Email: filippo.demarinis@ieo.it

Localita: Milano