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Sperimentazione di fase 3 multicentrica, in aperto, randomizzata, per confrontare l’efficacia e la sicurezza di Lenvatinib in combinazione con Everolimus o pembrolizumab rispetto a sunitinib in monoterapia nel trattamento di prima linea di soggetti con carcinoma a cellule renali avanzato (CLEAR) - E7080-G000-307 - Keynote-581

Studio Clinico

Patologia: Tumori del rene

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: III

Richiesta mandatoria di tessuto: No

Linee di trattamento: Prima linea

Criteri di inclusione: 

1. Conferma istologica o citologica di RCC con un componente a cellule chiare (la diagnosi di RCC sul tessuto originale è accettabile).
2. Evidenza documentata di RCC avanzato.
3. Almeno 1 lesione target misurabile secondo RECIST 1.1 che soddisfa i seguenti criteri:
    - Lesione del linfonodo (LN) che possiede almeno una dimensione pari a ≥1,5 cm nell’asse breve.
    - Lesione non nodale che misura ≥1,0 cm nel diametro più lungo.
    - La lesione è adatta per una ripetizione della misura tramite tomografia computerizzata/risonanza magnetica per immagini (TAC/RMI). Per essere considerate lesioni target, le lesioni che sono state sottoposte a radioterapia a fasci esterni (EBRT) o a terapie loco-regionali, devono mostrare evidenza di progressione della malattia secondo RECIST 1.1.
4. Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni (o qualsiasi età superiore a 18 anni se questa età è considerata età adulta in base alla giurisdizione locale) al momento del consenso informato.
5. Stato prestazionale di Karnofsky (KPS) ≥70.
6. Pressione sanguigna (BP) adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come BP ≤150/90 mmHg allo screening e nessuna variazione nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima del Ciclo 1/Giorno 1.
7. Funzione renale adeguata definita da una clearance della creatinina calcolata ≥30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault.
8. Adeguata funzionalità del midollo osseo, definita come segue:
    - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm3.
    - Piastrine ≥100.000/mm3.
    - Emoglobina ≥9 g/dl.
9. Adeguata funzione di coagulazione del sangue definita dal rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 (ad eccezione dei soggetti che seguono una terapia con warfarin, dove l’INR deve essere ≤3,0 prima della randomizzazione).
10. Adeguata funzionalità epatica, definita come segue:
    - Bilirubina totale ≤1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dell’iperbilirubinemia non coniugata della sindrome di Gilbert.
    - Fosfatasi alcalina (ALP), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 volte l’ULN (≤5 volte l’ULN in caso di metastasi epatiche), a meno che non ci siano metastasi ossee. Possono essere inclusi soggetti con valori ALP >3 volte l’ULN e noti per avere metastasi ossee.
11. Consegna del consenso informato scritto.
12. Paziente disposto/a e in grado di agire in conformità a tutti gli aspetti del protocollo.

Criteri di esclusione: 

1. Soggetti che hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica per RCC, inclusa una terapia anti-recettore del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) o un agente antitumorale sperimentale. Un trattamento adiuvante pregresso con un agente antitumorale sperimentale non è consentito salvo se lo sperimentatore può fornire un’evidenza della randomizzazione al braccio di placebo.
2. I soggetti con metastasi al SNC non sono idonei, salvo se hanno completato una terapia locale (ad es. radioterapia panencefalica [WBRT], intervento chirurgico o radiochirurgia) e hanno interrotto l’uso di corticosteroidi per questa indicazione per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in questo studio. Qualsiasi segno (ad es. radiologico) o sintomo di metastasi cerebrale deve essere stabile per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento dello studio.
3. Neoplasia maligna in fase attiva (eccetto RCC, carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare trattato in modo definitivo e carcinoma in situ della cervice o della vescica) negli ultimi 24 mesi. I soggetti con anamnesi di tumore alla prostata localizzato e a basso rischio sono autorizzati a partecipare allo studio se sono stati trattati con intento curativo e non esiste ricorrenza di antigene prostatico-specifico (PSA) negli ultimi 5 anni.
4. Radioterapia pregressa nei 21 giorni precedenti l’inizio del trattamento dello studio, ad eccezione di radioterapia palliativa a lesioni ossee, che è consentita se completata 2 settimane prima dell’inizio del trattamento dello studio.
5. Soggetti che stanno utilizzando altri agenti sperimentali o che hanno ricevuto farmaci sperimentali ≤4 settimane prima dell’inizio del trattamento dello studio.
6. Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti l’inizio previsto del trattamento dello studio (Ciclo 1/Giorno 1). Nota: i vaccini con virus ucciso utilizzati per i vaccini antinfluenzali stagionali sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti nei 30 giorni precedenti il C1G1.
7. I soggetti con proteinuria >1+ allo stick urinario effettueranno una raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I soggetti con proteine urinarie ≥1 g/24 ore saranno considerati non idonei.
8. Colesterolo totale a digiuno ˃300 mg/dl (o ˃7,75 mmol/l) e/o livello dei trigliceridi a digiuno ˃2,5 x ULN. NOTA: questi soggetti possono essere inclusi dopo l’inizio o l’aggiustamento del farmaco ipolipemizzante.
9. Diabete non controllato, definito da glucosio a digiuno >1,5 volte l’ULN. Nota: questi soggetti possono essere inclusi dopo l’inizio o l’aggiustamento del farmaco ipoglicemizzante.
10. Prolungazione dell’intervallo QTc a >480 ms.
11. I soggetti che non sono guariti in modo adeguato da qualsiasi tossicità e/o complicanza in seguito a un importante intervento chirurgico prima dell’inizio della terapia.
12. Malassorbimento gastrointestinale, anastomosi gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che può interessare l’assorbimento di lenvatinib, everolimus e/o sunitinib.
13. Sanguinamento o problemi trombotici o soggetti a rischio di emorragia grave. Si deve prendere in considerazione il livello dell’invasione/infiltrazione del tumore dei vasi sanguigni importanti a causa del rischio potenziale di emorragia grave associata a restringimento/necrosi in seguito a terapia con lenvatinib.
14. Emottisi o sanguinamento del tumore clinicamente significativi nelle due settimane precedenti la prima dose del farmaco dello studio.
15. Insufficienza cardiovascolare significativa entro 6 mesi dalla prima dose di farmaco dello studio: anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio o ictus, aritmia cardiaca associata a un’insufficienza cardiovascolare significativa o una frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) al di sotto dell’intervallo istituzionale normale determinato da MUGA o ecocardiogramma.
16. Infezione attiva (qualsiasi infezione che richieda un trattamento sistemico).
17. Positività nota dei soggetti al virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
18. Epatite B (ad es. reattività per HBsAg) o epatite C (ad es. rilevamento di HCV RNA [qualitativo]) attiva nota.
19. Anamnesi nota o evidenza di qualsiasi malattia polmonare interstiziale.
20. Anamnesi di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi oppure polmonite attuale.
21. Qualsiasi condizione medica o di altro tipo che, a giudizio dello/degli sperimentatore/i, precluderebbe la partecipazione del soggetto a uno studio clinico.
22. Soggetti con una diagnosi di immunodeficienza o che stanno ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose di trattamento dello studio. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi (fino a 7,5 mg/d di prednisone o equivalente) può essere approvato dopo consultazione con lo sponsor.
23. Malattia autoimmune attiva (ad eccezione della psoriasi) che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ossia con l’uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o pituitaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
24. Donne in allattamento o in gravidanza allo screening o al basale (come documentato dalla positività del test della beta-gonadotropina corionica umana [β-hCG] o test della gonadotropina corionica umana [hCG] con una sensibilità minima di 25 UI/l o unità equivalenti di β-hCG [o hCG]). Una valutazione basale separata è richiesta in caso di test di gravidanza con esito negativo allo screening acquisito oltre 72 ore prima dell’assunzione della prima dose del farmaco dello studio.
25. Donne fertili* che:
    - non accettano di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per l’intero periodo dello studio e per 120 giorni dopo l’interruzione dello studio, ad esempio:
      - astinenza totale (se è il loro stile di vita preferito e abituale)
      - un dispositivo intrauterino (IUD) o un sistema intrauterino a rilascio di ormoni (IUS)
      - un impianto contraccettivo
      - un contraccettivo orale** (con un metodo barriera supplementare)
OPPURE
    - non hanno un compagno vasectomizzato con azoospermia confermata.
NOTE:
* Tutte le donne saranno considerate fertili a meno che non siano in postmenopausa (amenorroiche da almeno 12 mesi consecutivi, nel gruppo di età appropriato e senza altra causa nota o sospetta) o siano state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ossia, legatura bilaterale delle tube, isterectomia totale od ovariectomia bilaterale, in tutti i casi con intervento chirurgico risalente ad almeno 1 mese prima della somministrazione).
**Devono assumere una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale orale per almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco dello studio e per tutta la durata dello studio.
26. Uomini che non hanno subito una vasectomia di successo (azoospermia confermata) e non accettano di utilizzare preservativo + spermicida OPPURE hanno una compagna che non soddisfa i criteri qui sopra (ad esempio è potenzialmente fertile e non utilizza un metodo contraccettivo altamente efficacie per tutto il periodo dello studio), a partire dalla prima dose della terapia dello studio e per 120 giorni dopo l’ultima dose di terapia dello studio, salvo se sessualmente astinenti. Nota: l’astinenza è accettabile se si tratta dello stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.
27. Intolleranza nota a uno qualsiasi dei farmaci dello studio (o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti).

Trattamento sperimentale: 

lenvatinib+everolimus (Braccio A)
lenvatinib+pembrolizumab (Braccio B)

Trattamento di controllo: 

sunitinib (Braccio C)

Obiettivi primari dello studio: 

L’obiettivo primario dello studio è dimostrare che lenvatinib in combinazione con everolimus (Braccio A) o pembrolizumab (Braccio B) è superiore rispetto a sunitinib in monoterapia (Braccio C) nel migliorare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) (tramite analisi di diagnostica per immagini indipendente [IIR] utilizzando i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST 1.1]) come trattamento di prima linea nei soggetti affetti da carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato.

Centri partecipanti

Nord Italia

Ospedale S.Orsola Malpighi, Università di Bologna
Via Pietro Albertoni 15 - 40138 Bologna - BO

Riferimento: Dr. Francesco Massari

 

IRCCS - IRST
Via P. Maroncelli 40 - 47014 Meldola - FC

Riferimento: Dr. Ugo De Giorgi

 

IRCCS A.O.U. San Martino - IST
Largo Rosanna Benzi 10 - 16132 Genova - GE

Riferimento: Prof. Francesco Boccardo
Telefono: 0105554256
Email: fboccardo@unige.it

 

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI

Riferimento: Dr. Giuseppe Procopio
Telefono: 0223904450
Email: giuseppe.procopio@istitutotumori.mi.it

 

A.O.U. Policlinico di Modena
Via del Pozzo 71 - 41100 Modena - MO

Riferimento: Dr. Roberto Sabbatini

 

IRCCS Policlinico San Matteo
Viale Golgi 19 - 27100 Pavia - PV

Riferimento: Dr. Camillo Porta
Telefono: 0382501355
Email: c.porta@smatteo.pv.it

 

Centro di Riferimento Oncologico
Via Franco Gallini 2 - 33081 Aviano - PN

Riferimento: Dr. Giovanni Lo Re
Email: giovanni.lore@cro.it

 

Presidio Ospedaliero di Faenza
Viale Stradone 9 - 48018 Faenza - RA

Riferimento: Dr. Francesco Carrozza

 

Centro Italia

Istituto Toscano Tumori Ospedale San Donato
Via Pietro Nenni 20 - 52100 Arezzo - AR

Riferimento: Dr. Sergio Bracarda
Telefono: 0575255439
Email: sergio.bracarda@uslsudest.toscana.it

 

Azienda Ospedaliera San Camillo Forlanini
Via Portuense 332 - 00149 Roma - RM

Riferimento: Prof.ssa Cora Sternberg
Telefono: 0658704846
Email: csternberg@scamilloforlanini.rm.it

 

Università Campus Bio-medico
Via Álvaro del Portillo 200 - 00128 Roma - RM

Riferimento: Prof. Daniele Santini
Telefono: 06225411227
Email: d.santini@unicampus.it

 

Sud Italia e isole

Presidio Ospedaliero Vito Fazzi Asl Lecce
Piazzetta F. Muratore - 73100 Lecce - LE

Riferimento: Dr. Vincenzo Emanuele Chiuri

 

AORN Cardarelli
Via A Cardarelli 9 - 80131 napoli - NA

Riferimento: Dr. Giacomo Cartenì
Telefono: 0817472221
Email: cartenigiacomo@gmail.com

 

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli - NA

Riferimento: Dr. Gaetano Facchini

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2016-000916-14

Data di inserimento: 22.05.2018

Promotore

Eisai Inc.

CRO

NA

Principal Investigator ITALIA

Fondazione IRCSS - Policlinico San Matteo, Pavia

Riferimento: Dr. Camillo Porta

Telefono: 0382501355

Email: c.porta@smatteo.pv.it

Localita: Pavia

 

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